吗啡和羟考酮对肾功能减退的晚期患者疼痛的神经毒性副作用 (MOSART)
吗啡和羟考酮连续皮下输注治疗肾功能减退晚期患者疼痛的神经毒性副作用：一项随机对照试验
显着的疼痛是临终患者的常见病症。 阿片类药物的连续皮下输注 (CSCI) 是治疗生命最后阶段疼痛的基石。 尽管吗啡是这方面最常用的阿片类药物，但由于吗啡代谢物在肾功能下降中的积累，临终患者可能会出现精神错乱和异常性疼痛/痛觉过敏等严重不良反应。 在这种情况下，羟考酮似乎更可取，因为羟考酮循环代谢物的中枢作用可以忽略不计。 然而，目前缺乏足够质量的研究来调查这一假设的临床效果。
本研究调查了羟考酮和吗啡在谵妄和异常性疼痛/痛觉过敏的发生方面是否存在差异。 荷兰疗养院的临终关怀和躯体或老年精神病学 (PG) 病房的居民有资格开始 CSCI 的阿片类药物治疗生命末期的疼痛，他们被随机分配到两组中的一组。 一组接受羟考酮的 CSCI，另一组接受吗啡的 CSCI。 每组需要 117 名患者。 每周评估 3 次谵妄和异常性疼痛/痛觉过敏的发生，直至参与者死亡。 患者亲属对死亡质量的看法是在死后与亲属面谈时评估的。
研究概览
详细说明
介绍和基本原理：
显着的疼痛是临终患者的常见病症。 阿片类药物的连续皮下输注 (CSCI) 是治疗生命最后阶段疼痛的基石。 尽管吗啡是这方面最常用的阿片类药物，但其主要代谢物在肾功能下降时开始积累，这在临终患者中很常见。 这些代谢物之一吗啡-3-葡萄糖醛酸 (M3G) 的积累与神经毒性不良反应如谵妄、异常性疼痛和痛觉过敏有关。 这些不利影响会严重影响患者在生命最后几天的舒适度。 另一方面，羟考酮循环代谢物的中心效应可以忽略不计。 因此，从理论上考虑，与吗啡相比，羟考酮 CSCI 用于治疗肾功能减退的垂死患者的疼痛应该导致神经毒性副作用谵妄和异常性疼痛/痛觉过敏的发生率降低。 然而，目前缺乏足够质量的研究来调查这一假设的临床效果。
目标：
本研究的目的是调查神经毒性不良反应谵妄和异常性疼痛/痛觉过敏的发生是否以及在多大程度上不同，通过连续皮下输注 (CSCI) 给药，用于治疗临终患者的疼痛？肾功能减退。
主要目的：比较由 CSCI 给予的羟考酮和吗啡用于治疗肾功能减退的垂死患者疼痛的谵妄发生率。
次要目标：比较由 CSCI 给药的羟考酮和吗啡之间异常性疼痛/痛觉过敏的发生率，用于治疗肾功能减退的垂死患者的疼痛。
假设：与吗啡相比，羟考酮 CSCI 用于治疗肾功能减退的垂死患者的疼痛导致神经毒性副作用谵妄和异常性疼痛/痛觉过敏的发生率降低。
学习规划：
一项干预研究，设计为随机、对照、观察者设盲、多中心、优效性试验 (RCT)，两组平行使用 CSCI 和吗啡或羟考酮，分配比例为 1:1。 总随访时间是从 CSCI 开始使用指定的阿片类药物直至死亡。
研究人群：
该研究将在荷兰南部疗养院的收容所以及躯体和老年精神病 (PG) 病房中进行。 15 家疗养院和 1 家临终关怀医院参与其中。 这些地点的床位总数约为 875 张（350 张躯体病床、519 张 PG 病床和 6 张临终关怀病床），分布在 54 个病房（24 个躯体病房、29 个 PG 病房、1 个临终关怀病房）。 为了有资格参加这项研究，成年受试者必须处于垂死阶段，即治疗医师预计在不久的将来死亡，并且必须通过以下方式开始使用阿片类药物治疗疼痛的 CSCI主治医师。
研究程序：
在获得书面知情同意后，在 CSCI 与吗啡或羟考酮之间进行随机化。 结果测量将每周收集 3 次，直到参与者死亡。 在第一次就诊时进行静脉穿刺以确定基线时的实际肾功能。 参与者死亡两周后，只有在获得单独的书面知情同意后，才会联系重要的其他人或法定代表进行面谈，在面谈中使用死亡质量的荷兰语翻译评估死亡质量和死亡 (QoDD) 问卷。
随机化：为了防止相关预后因素分布不均，分配将通过最小化病房类型（躯体或老年精神病，代表不存在或存在痴呆的临床相关阶段，从而间接地也代表精神和沟通能力）以及基线时是否使用阿片类药物。
样本量计算：样本量计算基于双尾检验。 根据现有文献，临终患者发生谵妄的比例估计为 86%。 15% 的差异被认为具有临床相关性。 类型 1 错误的概率固定为 5%。 根据意向治疗原则对组进行分析。 为了达到检测临床相关差异的 80% 的功效，每组需要 117 名患者。
- 统计分析：所有分析将根据意向治疗原则进行。 插补技术将用于补充不完整的数据，从而保证对随机分配到的组中的所有参与者进行分析。 我们将使用的方法将取决于缺失值的比例以及在收集数据后可以对缺失机制做出的假设：如果不完整个案的百分比小于或等于 5%，我们将使用单一随机插补来插补数据集，因为由于不考虑插补间方差而导致的精度差异可能可以忽略不计。 如果不完整记录的比例超过 5%，将使用多重插补。 在这种情况下，插补数将设置为 10。 对于这两种插补策略，插补值将使用与完全条件指定模型的预测均值匹配得出。 如果在收集数据后，我们预计数据不是随机缺失的，我们将使用非随机缺失机制进行估算（再次使用单一或多重估算），并执行敏感性分析以查看我们的结论是否可靠.
伦理：
该研究将根据第 7 次赫尔辛基宣言 (Fortaleza 2013) 的原则和《涉及人类受试者的医学研究法》进行。 在所有参与者参与之前，必须获得书面知情同意书。 监测将由遵循国际 ICH-GCP 指南的独立机构进行。
数据将输入电子病例报告表 (eCRF)，并采用数据输入验证。 该电子数据管理系统由外部机构托管，并符合有关数据安全的所有适用法规。 只有参与研究的研究人员的授权成员才能访问该系统。 将保留完整的审计线索。 托管机构通过定期备份来保护数据存储。 数据将保存 15 年。
不会在分析、报告或出版物中提及可识别的主题。 为保护受试者的机密性，所有数据将仅通过数字识别码与受试者相关联，其密钥由研究者保管。 用于确定 eGFR 的血样将在 1 周后由实验室销毁，并且不会用于除研究方案中所述的任何其他目的。
在随访结束后，即每组前 30 名参与者死亡后，将对主要和次要研究参数进行中期分析。 干预组和对照组之间主要研究参数的差异超过 50% 被认为表明其中一组比另一组受到的伤害更大。 当这种差异不能归因于其他因素时，例如基线特征的不均匀分布，尤其是其他药物的使用，阻止其中一组人使用一种阿片类药物的优越性被认为是不道德的。 因此，这种潜在情况被视为停止规则。
无行为能力受试者的反对：由于大部分垂死患者的认知功能下降并且无法再做出充分反应，因此我们的研究中不应排除这些无行为能力的人群。 当参与者丧失或已经丧失行为能力时，他或她的法定代表将决定该受试者是否将参与该研究，除非该受试者先前已明确说明。 纳入后对任何研究程序的一致反对或抵制的迹象必须被视为参与者希望不再参与研究的表达。 因此，他或她将立即退出研究。 如果无行为能力的参与者表现出反对或抵抗连续皮下给药途径的迹象（例如通过移除输液管或针头），治疗医师将决定继续使用阿片类药物进行 CSCI 是否是避免严重痛苦的医疗必需品从痛苦。 当没有医疗必要或可以通过其他方式充分控制疼痛时，不允许受试者继续参与研究，他/她将退出研究。
研究类型
注册 (实际的)
阶段
- 第四阶段
联系人和位置
学习地点
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Limburg
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Bunde、Limburg、荷兰、6241 BH
- Envida - De Wilgenhof
-
Eijsden、Limburg、荷兰、6245 EL
- Envida - De Bron
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Gulpen、Limburg、荷兰、6271 AA
- Envida - Klein Gulpen
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Maastricht、Limburg、荷兰、6211 LS
- Envida - Hospice Trajectum
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Maastricht、Limburg、荷兰、6211 LX
- Envida - Larisa
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Maastricht、Limburg、荷兰、6218 SM
- Envida - De Mins
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Maastricht、Limburg、荷兰、6224 LW
- Envida - Koepelhof
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Maastricht、Limburg、荷兰、6225 AG
- Envida - De Zeven Bronnen
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Maastricht、Limburg、荷兰、6225 GA
- Envida - Hagerpoort
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Maastricht、Limburg、荷兰、6226 NB
- Envida - Grubbeveld
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Maastricht、Limburg、荷兰、6227 SZ
- Envida - Croonenhoff
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Maastricht、Limburg、荷兰、6229 VN
- Envida - La Valence
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Margraten、Limburg、荷兰、6269 AM
- Envida - De Lommer
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Margraten、Limburg、荷兰、6269 DD
- Envida - Appelgaard
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Meerssen、Limburg、荷兰、6231 JZ
- Envida - Beukeloord
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
有资格学习的性别
描述
纳入标准：
- 入选时最低年龄为 18 岁；
- 受试者处于末期，即治疗医师预计在不久的将来会死亡；
- 主治医师指示使用阿片类药物开始 CSCI 治疗疼痛；
- 愿意接受一次性采血以评估肾功能 (eGFR)；
- 参与者或其法定代表签署知情同意书。
排除标准：
- 纳入时出现谵妄；
- 纳入时阿片类药物诱发的痛觉过敏（OIH）；
- 医疗需要使用与吗啡或羟考酮不同的阿片类药物，例如先前证明对吗啡或羟考酮无反应（定义为在适当剂量后完全没有任何疼痛减轻），先前证明吗啡或羟考酮有不可接受的副作用，或具有 NMDA 受体拮抗特性的阿片类药物的医学适应症（目前只知道美沙酮）；
- 记录在案的对吗啡或羟考酮过敏。
eGFR >50 ml/min/1.73m2 的受试者 不应包括在研究中，因为代谢物的积累被认为与肾功能的这个范围无关。 尽管如此，我们不能在分配前将未受影响的肾功能制定为排除标准，因为评估肾功能所需的时间可能导致疼痛治疗的不道德延迟或甚至在实验室结果出来之前就发生死亡已知。 因此，在纳入后评估肾功能。 如果受试者超过 50 ml/min/1.73m2 的阈值， 这将被视为满足扩展的排除标准，相关主题将被新主题取代。
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：支持治疗
- 分配：随机化
- 介入模型：并行分配
- 屏蔽：双倍的
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：羟考酮
羟考酮的连续皮下输注 (CSCI)。
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通过注射器驱动器连续给药以及每 4 小时推注给药都将被视为连续皮下输注 (CSCI)。
剂量和剂量修改符合荷兰国家指南。
其他名称：
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有源比较器：吗啡
吗啡连续皮下输注 (CSCI)。
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通过注射器驱动器连续给药以及每 4 小时推注给药都将被视为连续皮下输注 (CSCI)。
剂量和剂量修改符合荷兰国家指南。
其他名称：
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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发生谵妄
大体时间：每天，从随机分组之日到死亡之日，估计平均为 1 周。
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谵妄观察筛查 (DOS) 量表由护理人员每天评分以筛查是否存在谵妄。
如果该筛查工具表明可能存在精神错乱，精神错乱的临床诊断将由心理学家根据 DSM-IV-TR 标准确认或拒绝。
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每天，从随机分组之日到死亡之日，估计平均为 1 周。
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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异常性疼痛/痛觉过敏的发生
大体时间：从随机分组之日到死亡之日，每周 3 次，估计平均时间为 1 周。
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异常性疼痛或痛觉过敏的存在是通过询问受试者分别用一块脱脂棉轻轻刷在皮肤上或进行针刺试验是否会引起疼痛或加重已经存在的疼痛来评估的。
如果受试者无法充分口头反应，则使用鹿特丹老年疼痛观察量表 (REPOS) 的项目来确定是否存在疼痛反应
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从随机分组之日到死亡之日，每周 3 次，估计平均时间为 1 周。
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其他结果措施
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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CSCI 开始与死亡之间的时间
大体时间：从随机化日期到死亡日期，估计平均为 1 周。
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使用分配的阿片类药物开始 CSCI 与死亡之间的时间
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从随机化日期到死亡日期，估计平均为 1 周。
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疼痛评分
大体时间：从随机分组之日到死亡之日，每周 3 次，估计平均时间为 1 周。
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异常性疼痛/痛觉过敏测试前的静息疼痛评分（NRS 或 REPOS）
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从随机分组之日到死亡之日，每周 3 次，估计平均时间为 1 周。
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生死与死亡的质量
大体时间：死后两周
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与亲属的结构化访谈，以评估死亡的感知质量。
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死后两周
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合作者和调查者
合作者
调查人员
- 首席研究员：Marieke HJ van den Beuken-van Everdingen, MD PhD、Maastricht University Medical Center, Center of Expertise in Palliative Care
- 学习椅：Mark JM Martens, MD、Maastricht University Medical Center, Center of Expertise in Palliative Care
- 学习椅：Daisy JA Janssen, MD PhD、Maastricht University Medical Center, Center of Expertise in Palliative Care
- 学习椅：Jos MG Schols, MD PhD、Maastricht University Medical Center, Dep. of Health Services and Ageing, Care and Public Health Research Institute (CAPHRI)
- 学习椅：Sander MJ van Kuijk, PhD、Maastricht University Medical Center, Dep. of Clinical Epidemiology and Medical Technology Assessment (KEMTA)
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (实际的)
研究完成 (实际的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (实际的)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
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