Neurotoksyczne działania niepożądane morfiny i oksykodonu na ból u terminalnych pacjentów z upośledzoną czynnością nerek (MOSART)

WPROWADZENIE I UZASADNIENIE:

Znaczny ból jest częstym stanem u umierających pacjentów. Ciągły wlew podskórny (CSCI) opioidów jest podstawą leczenia bólu w tej ostatniej fazie życia. Chociaż morfina jest najczęściej stosowanym opioidem w tym zakresie, jej główne metabolity zaczynają się kumulować wraz z pogorszeniem czynności nerek, co często ma miejsce u pacjentów umierających. Akumulacja jednego z tych metabolitów, morfino-3-glukuronidu (M3G), jest związana z neurotoksycznymi działaniami niepożądanymi, takimi jak delirium, allodynia i przeczulica bólowa. Te działania niepożądane mogą w dużym stopniu wpłynąć na komfort pacjenta w ostatnich dniach życia. Z drugiej strony, ośrodkowe skutki krążących metabolitów oksykodonu są nieistotne. Z rozważań teoretycznych CSCI oksykodonu w leczeniu bólu u umierających pacjentów z upośledzoną czynnością nerek powinno zatem skutkować zmniejszeniem występowania neurotoksycznych działań niepożądanych delirium i allodynii/hiperalgezji w porównaniu z morfiną. Jednak obecnie brakuje badań o wystarczającej jakości oceniających efekt kliniczny tej hipotezy.

CELE:

Celem niniejszej pracy jest zbadanie, czy i w jakim stopniu różni się występowanie neurotoksycznych działań niepożądanych delirium i allodynii/przeczulicy bólowej między morfiną a oksykodonem podawanym w ciągłym wlewie podskórnym (CSCI) w leczeniu bólu u umierających pacjentów z zmniejszona czynność nerek.

Główny cel: Porównanie częstości występowania majaczenia między oksykodonem a morfiną podawaną przez CSCI w leczeniu bólu u umierających pacjentów z upośledzoną czynnością nerek.

Cel drugorzędny: Porównanie częstości występowania allodynii/hiperalgezji między oksykodonem a morfiną podawaną przez CSCI w leczeniu bólu u umierających pacjentów z upośledzoną czynnością nerek.

Hipoteza: CSCI oksykodonu w leczeniu bólu u umierających pacjentów z upośledzoną czynnością nerek powoduje zmniejszenie częstości neurotoksycznych działań niepożądanych majaczenia i allodynii/hiperalgezji w porównaniu z morfiną.

PROJEKT BADANIA:

Badanie interwencyjne, zaprojektowane jako randomizowane, kontrolowane, wieloośrodkowe badanie wyższości (RCT) z randomizacją i ślepą obserwacją z dwiema równoległymi grupami otrzymującymi CSCI z morfiną lub oksykodonem, ze stosunkiem alokacji 1:1. Całkowity czas obserwacji wynosi od rozpoczęcia CSCI z przypisanym opioidem do zgonu.

BADANA POPULACJA:

Badania będą prowadzone w hospicjach oraz oddziałach somatycznych i psychogeriatrycznych (PG) domów opieki w południowej części Holandii. Uczestniczy w nim 15 domów opieki i 1 hospicjum. Łączna liczba łóżek w tych lokalizacjach wynosi około 875 (350 łóżek somatycznych, 519 łóżek PG i 6 łóżek hospicyjnych), zanurkowanych na 54 oddziałach (24 oddziały somatyczne, 29 oddziałów PG, 1 hospicjum). Aby kwalifikować się do udziału w tym badaniu, osoba dorosła musi znajdować się w fazie umierania, tj. lekarz prowadzący spodziewa się śmierci w najbliższej przyszłości, a rozpoczęcie CSCI z użyciem opioidu w leczeniu bólu musi być wskazane przez lekarz prowadzący.

PROCEDURA STUDIÓW:

Po uzyskaniu pisemnej świadomej zgody przeprowadza się randomizację pomiędzy CSCI z morfiną lub oksykodonem. Miary wyników będą zbierane 3 razy w tygodniu aż do śmierci uczestnika. Podczas pierwszej wizyty wykonuje się nakłucie żyły w celu określenia rzeczywistej wyjściowej funkcji nerek. Dwa tygodnie po śmierci uczestnika i tylko wtedy, gdy uzyskano odrębną pisemną świadomą zgodę, skontaktuje się z drugą osobą lub przedstawicielem prawnym w celu przeprowadzenia wywiadu, podczas którego oceniana jest postrzegana jakość umierania przy użyciu niderlandzkiego tłumaczenia Jakości umierania i śmierci (QoDD) Kwestionariusz.

Randomizacja: Aby zapobiec nierównomiernemu rozmieszczeniu istotnych czynników prognostycznych, przydział zostanie podzielony na warstwy poprzez minimalizację dla typu oddziału (somatyczny lub psychogeriatryczny, reprezentujący brak lub obecność istotnego klinicznie stadium otępienia, a tym samym pośrednio również stan psychiczny i zdolności komunikacyjne) oraz obecność lub brak używania opioidów na początku badania.

Obliczenie wielkości próby: Obliczenie wielkości próby opiera się na teście dwustronnym. Na podstawie dostępnego piśmiennictwa odsetek majaczeń u pacjentów terminalnych szacuje się na 86%. Za klinicznie istotną uważa się różnicę 15%. Prawdopodobieństwo popełnienia błędu pierwszego rodzaju ustalono na 5%. Grupy analizuje się zgodnie z zasadą zamiaru leczenia. Aby osiągnąć moc 80% do wykrycia istotnej klinicznie różnicy, potrzebnych jest 117 pacjentów na grupę.

- Analiza statystyczna: Wszystkie analizy zostaną przeprowadzone zgodnie z zasadą zamiaru leczenia. W celu uzupełnienia niekompletnych danych zostaną zastosowane techniki imputacyjne, gwarantujące w ten sposób analizę wszystkich uczestników grupy, do której zostali przydzieleni w drodze randomizacji. Metoda, którą zastosujemy, będzie zależała od proporcji braków danych i założeń, jakie można poczynić na temat mechanizmu braku danych po zebraniu danych: W przypadku, gdy odsetek przypadków niekompletnych jest mniejszy lub równy 5%, użyje pojedynczego imputacji stochastycznej do przypisania zbioru danych, ponieważ różnica w precyzji wynikająca z nieuwzględnienia wariancji między imputacjami prawdopodobnie będzie nieistotna. Jeżeli odsetek rekordów niekompletnych przekroczy 5%, zostanie zastosowana imputacja wielokrotna. W takim przypadku liczba imputacji zostanie ustawiona na 10. W przypadku obu strategii imputacji wartości imputowane zostaną narysowane przy użyciu predykcyjnego dopasowania średniej z w pełni warunkowo określonym modelem. Jeśli po zebraniu danych spodziewamy się, że brakuje danych nieprzypadkowo, przypiszemy brakujący mechanizm nieprzypadkowy (ponownie przy użyciu imputacji pojedynczej lub wielokrotnej) i przeprowadzimy analizę wrażliwości, aby sprawdzić, czy nasze wnioski są solidne .

ETYKA:

Badanie zostanie przeprowadzone zgodnie z zasadami VII Deklaracji Helsińskiej (Fortaleza 2013) oraz zgodnie z Ustawą o badaniach medycznych z udziałem ludzi. Przed udziałem wszystkich uczestników należy uzyskać pisemną świadomą zgodę. Monitoring będzie prowadzony przez niezależną instytucję, która postępuje zgodnie z międzynarodowymi wytycznymi ICH-GCP.

Dane będą wprowadzane do elektronicznych formularzy zgłoszeń przypadków (eCRF), z wykorzystaniem walidacji wprowadzonych danych. Ten elektroniczny system zarządzania danymi jest hostowany przez zewnętrzną instytucję i jest zgodny ze wszystkimi obowiązującymi przepisami dotyczącymi bezpieczeństwa danych. Dostęp do systemu będą mieli tylko upoważnieni członkowie personelu badawczego zaangażowani w badanie. Zachowana zostanie pełna ścieżka audytu. Przechowywanie danych jest zabezpieczone regularnymi kopiami zapasowymi przez instytucję goszczącą. Dane będą przechowywane przez 15 lat.

W analizach, raportach lub publikacjach nie będą pojawiać się żadne możliwe do zidentyfikowania odniesienia do tematów. Aby chronić poufność uczestników, wszystkie dane będą powiązane z podmiotem wyłącznie za pomocą numerycznego kodu identyfikacyjnego, którego klucz będzie chroniony przez badacza. Próbki krwi do oznaczenia eGFR zostaną zniszczone przez laboratorium po 1 tygodniu i nie będą wykorzystywane do innych celów niż opisane w protokole badania.

Analiza tymczasowa zostanie przeprowadzona dla podstawowych i drugorzędowych parametrów badania po zakończeniu obserwacji, tj. śmierci, pierwszych 30 uczestników w każdej grupie. Różnica między grupą interwencyjną a kontrolną wynosząca ponad 50% dla głównego parametru badania jest uważana za wskazówkę, że jedna z grup jest znacznie bardziej poszkodowana niż druga. Kiedy tej różnicy nie można przypisać innym czynnikom, takim jak nierównomierny rozkład podstawowych cech, zwłaszcza stosowanie innych leków, uważa się za nieetyczne odmawianie jednej z grup wyższości jednego z opioidów. Dlatego ta potencjalna sytuacja jest uważana za regułę zatrzymującą.

Sprzeciw ze strony osób niesprawnych: ponieważ większość umierających pacjentów doświadcza spadku funkcji poznawczych i nie jest już w stanie odpowiednio reagować, istotne jest, aby ta niesprawna populacja nie była wykluczona z naszego badania. W przypadku, gdy uczestnik jest lub stał się ubezwłasnowolniony, jego przedstawiciel ustawowy decyduje o tym, czy uczestnik weźmie udział w badaniu, czy też nie, chyba że uczestnik wcześniej wyraźnie zadeklarował inaczej. Oznaki konsekwentnego sprzeciwu lub oporu wobec którejkolwiek z procedur badania po włączeniu należy traktować jako wyraz chęci uczestnika do zaprzestania dalszego udziału w badaniu. W związku z tym zostanie on natychmiast wycofany z badania. W przypadku, gdy u ubezwłasnowolnionego uczestnika pojawią się oznaki sprzeciwu lub oporu wobec ciągłej podskórnej drogi podawania (na przykład poprzez usunięcie rurki infuzyjnej lub igły), lekarz prowadzący zdecyduje, czy kontynuacja CSCI opioidu jest medyczna koniecznością w celu uniknięcia ciężkiego cierpienia od bólu. Gdy nie ma takiej konieczności medycznej lub gdy w inny sposób można uzyskać odpowiednią kontrolę bólu, uczestnik nie może dłużej uczestniczyć w badaniu i zostanie wycofany z badania.