Neurotoxische Nebenwirkungen von Morphin und Oxycodon für Schmerzen bei terminalen Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (MOSART)

EINFÜHRUNG UND BEGRÜNDUNG:

Erhebliche Schmerzen sind eine häufige Erkrankung sterbender Patienten. Die kontinuierliche subkutane Infusion (CSCI) von Opioiden ist der Eckpfeiler der Schmerzbehandlung in dieser letzten Lebensphase. Obwohl Morphin das in dieser Hinsicht am häufigsten verwendete Opioid ist, beginnen sich seine Hauptmetaboliten zu akkumulieren, wenn die Nierenfunktion abnimmt, was häufig bei sterbenden Patienten der Fall ist. Die Akkumulation eines dieser Metaboliten, Morphin-3-Glucuronid (M3G), ist mit neurotoxischen Nebenwirkungen wie Delirium, Allodynie und Hyperalgesie verbunden. Diese Nebenwirkungen können den Komfort des Patienten in den letzten Lebenstagen stark beeinträchtigen. Die zentralen Wirkungen zirkulierender Metaboliten von Oxycodon sind dagegen vernachlässigbar. Nach theoretischen Überlegungen sollte die CSCI von Oxycodon zur Behandlung von Schmerzen bei sterbenden Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion daher zu einem reduzierten Auftreten der neurotoxischen Nebenwirkungen Delirium und Allodynie/Hyperalgesie im Vergleich zu Morphin führen. Derzeit fehlen jedoch Studien von ausreichender Qualität, die die klinische Wirkung dieser Hypothese untersuchen.

ZIELE:

Ziel dieser Studie ist es zu untersuchen, ob und inwieweit sich das Auftreten der neurotoxischen Nebenwirkungen Delir und Allodynie/Hyperalgesie zwischen Morphin und Oxycodon, verabreicht als kontinuierliche subkutane Infusion (CSCI), zur Behandlung von Schmerzen bei sterbenden Patienten mit a verminderte Nierenfunktion.

Primäres Ziel: Vergleich der Prävalenz von Delirium zwischen Oxycodon und Morphin, verabreicht durch CSCI, zur Behandlung von Schmerzen bei sterbenden Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion.

Sekundäres Ziel: Vergleich der Prävalenz von Allodynie/Hyperalgesie zwischen Oxycodon und Morphin, verabreicht durch CSCI, zur Behandlung von Schmerzen bei sterbenden Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion.

Hypothese: CSCI von Oxycodon zur Behandlung von Schmerzen bei sterbenden Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion führt zu einem reduzierten Auftreten der neurotoxischen Nebenwirkungen Delirium und Allodynie/Hyperalgesie im Vergleich zu Morphin.

STUDIENDESIGN:

Eine Interventionsstudie, konzipiert als randomisierte, kontrollierte, beobachterblinde, multizentrische Überlegenheitsstudie (RCT) mit zwei parallelen Gruppen von entweder CSCI mit Morphin oder Oxycodon, mit einem 1:1-Zuteilungsverhältnis. Die Gesamtdauer der Nachsorge erstreckt sich vom Beginn der CSCI mit dem zugewiesenen Opioid bis zum Tod.

STUDIENBEVÖLKERUNG:

Die Studie wird in Hospizen und sowohl somatischen als auch psychogeriatrischen (PG) Stationen von Pflegeheimen im südlichen Teil der Niederlande durchgeführt. Beteiligt sind 15 Pflegeheime und 1 Hospiz. Die Gesamtzahl der Betten an diesen Standorten beträgt rund 875 (350 somatische Betten, 519 PG-Betten und 6 Hospizbetten), verteilt auf 54 Stationen (24 somatische Stationen, 29 PG-Stationen, 1 Hospiz). Um an dieser Studie teilnehmen zu können, muss sich ein erwachsener Proband in der Sterbephase befinden, d. h. der behandelnde Arzt erwartet einen Tod in naher Zukunft, und der Beginn einer CSCI mit einem Opioid zur Schmerzbehandlung muss indiziert sein der behandelnde Arzt.

STUDIENVERFAHREN:

Nachdem eine schriftliche Einverständniserklärung eingeholt wurde, wird eine Randomisierung zwischen CSCI mit Morphin oder Oxycodon durchgeführt. Ergebnismessungen werden 3 Mal pro Woche bis zum Tod des Teilnehmers erfasst. Beim ersten Besuch wird eine Venenpunktion zur Bestimmung der tatsächlichen Nierenfunktion zu Studienbeginn durchgeführt. Zwei Wochen nach dem Tod eines Teilnehmers und nur wenn eine separate schriftliche Einverständniserklärung eingeholt wurde, wird eine Lebensgefährtin oder ein gesetzlicher Vertreter zu einem Interview kontaktiert, in dem die wahrgenommene Qualität des Sterbens anhand der niederländischen Übersetzung der Qualität des Sterbens bewertet wird und Tod (QoDD) Fragebogen.

Randomisierung: Um eine ungleiche Verteilung relevanter Prognosefaktoren zu verhindern, erfolgt die Zuordnung stratifiziert durch Minimierung nach Stationstyp (somatisch oder psychogeriatrisch, repräsentiert das Fehlen oder Vorliegen eines klinisch relevanten Demenzstadiums und damit indirekt auch den psychischen und psychischen Zustand kommunikativen Fähigkeiten) und für das Vorhandensein oder Nichtvorhandensein von Opioidkonsum zu Studienbeginn.

Berechnung des Stichprobenumfangs: Die Berechnung des Stichprobenumfangs basiert auf einem zweiseitigen Test. Basierend auf der verfügbaren Literatur wird der Prozentsatz des Delirs bei Patienten im Endstadium auf 86 % geschätzt. Als klinisch relevant wird ein Unterschied von 15 % angesehen. Die Wahrscheinlichkeit eines Fehlers 1. Art ist auf 5 % festgelegt. Gruppen werden nach dem Intention-to-treat-Prinzip analysiert. Um eine Power von 80 % zum Nachweis eines klinisch relevanten Unterschieds zu erreichen, werden 117 Patienten pro Gruppe benötigt.

- Statistische Analyse: Alle Analysen werden nach dem Intention-to-treat-Prinzip durchgeführt. Zur Ergänzung unvollständiger Daten werden Imputationsverfahren eingesetzt, um eine Analyse aller Teilnehmer der randomisierten Gruppe zu gewährleisten. Die Methode, die wir verwenden, hängt vom Anteil der fehlenden Werte und von den Annahmen ab, die nach der Erhebung der Daten über den Mechanismus der fehlenden Werte gemacht werden können: Falls der Prozentsatz unvollständiger Fälle kleiner oder gleich 5 % ist, werden wir wird eine einzelne stochastische Imputation verwenden, um den Datensatz zu imputieren, da der Unterschied in der Präzision aufgrund der Nichtberücksichtigung der Varianz zwischen den Imputationen wahrscheinlich vernachlässigbar ist. Übersteigt der Anteil unvollständiger Aufzeichnungen 5 %, erfolgt eine Mehrfachimputation. In diesem Fall wird die Anzahl der Imputationen auf 10 gesetzt. Für beide Imputationsstrategien werden die imputierten Werte unter Verwendung eines prädiktiven Mittelwertabgleichs mit einem vollständig bedingt spezifizierten Modell gezogen. Wenn wir nach der Erhebung der Daten erwarten, dass Daten nicht zufällig fehlen, werden wir unter Verwendung eines nicht zufällig fehlenden Mechanismus (wieder unter Verwendung einer einfachen oder mehrfachen Imputation) imputieren und eine Sensitivitätsanalyse durchführen, um zu sehen, ob unsere Schlussfolgerungen robust sind .

ETHIK:

Die Studie wird nach den Grundsätzen der 7. Deklaration von Helsinki (Fortaleza 2013) und in Übereinstimmung mit dem Gesetz über die medizinische Forschung am Menschen durchgeführt. Vor der Teilnahme muss für alle Teilnehmer eine schriftliche Einverständniserklärung eingeholt werden. Die Überwachung erfolgt durch eine unabhängige Institution, die den internationalen ICH-GCP-Richtlinien folgt.

Die Daten werden in elektronische Fallberichtsformulare (eCRFs) eingegeben, wobei die Dateneingabe validiert wird. Dieses elektronische Datenmanagementsystem wird von einer externen Institution gehostet und erfüllt alle geltenden Vorschriften zur Datensicherheit. Nur autorisierte Mitglieder des an der Studie beteiligten Forschungspersonals haben Zugriff auf das System. Ein vollständiger Prüfpfad wird aufbewahrt. Die Datenspeicherung wird durch regelmäßige Backups der gastgebenden Institution gesichert. Daten werden 15 Jahre gespeichert.

In Analysen, Berichten oder Veröffentlichungen wird kein erkennbarer Bezug zu Themen hergestellt. Um die Vertraulichkeit der Probanden zu wahren, werden alle Daten nur durch einen numerischen Identifikationscode mit einem Probanden verknüpft, dessen Schlüssel vom Ermittler aufbewahrt wird. Blutproben zur Bestimmung der eGFR werden vom Labor nach 1 Woche vernichtet und nicht für andere Zwecke als im Studienprotokoll beschrieben verwendet.

Für die primären und sekundären Studienparameter wird nach Ende der Nachbeobachtung, d. h. Tod, der ersten 30 Teilnehmer jeder Gruppe eine Zwischenanalyse durchgeführt. Ein Unterschied zwischen Interventions- und Kontrollgruppe von mehr als 50 % für den primären Studienparameter gilt als Hinweis darauf, dass eine der Gruppen signifikant stärker geschädigt ist als die andere. Wenn dieser Unterschied nicht auf andere Faktoren zurückzuführen ist, wie eine ungleichmäßige Verteilung der Ausgangsmerkmale, insbesondere die Verwendung anderer Medikamente, wird es als unethisch angesehen, einer der Gruppen die Überlegenheit eines der Opioide vorzuenthalten. Daher wird diese potentielle Situation als Stoppregel betrachtet.

Einwand von handlungsunfähigen Probanden: Da der Großteil der sterbenden Patienten einen Rückgang der kognitiven Funktionen erfährt und nicht mehr adäquat reagieren kann, ist es wichtig, dass diese handlungsunfähige Population in unserer Studie nicht ausgeschlossen wird. Wenn ein Teilnehmer geschäftsunfähig ist oder geworden ist, entscheidet sein gesetzlicher Vertreter, ob der Proband an der Studie teilnimmt oder nicht, es sei denn, der Proband hat zuvor ausdrücklich etwas anderes angegeben. Zeichen der konsequenten Ablehnung oder des Widerstands gegen eines der Studienverfahren nach Einschluss sind als Ausdruck des Wunsches des Studienteilnehmers zu werten, nicht mehr an der Studie teilzunehmen. Folglich wird er oder sie sofort von der Studie zurückgezogen. Falls ein handlungsunfähiger Teilnehmer Anzeichen von Einwänden oder Widerstand gegen die kontinuierliche subkutane Verabreichung zeigt (z. B. durch Entfernen des Infusionsschlauchs oder der Nadel), entscheidet der behandelnde Arzt, ob die Fortsetzung der CSCI eines Opioids eine medizinische Notwendigkeit ist, um schweres Leiden zu vermeiden vor Schmerzen. Wenn keine medizinische Notwendigkeit besteht oder wenn auf andere Weise eine ausreichende Schmerzkontrolle erreicht werden kann, darf der Proband nicht mehr an der Studie teilnehmen und er/sie wird aus der Studie genommen.