Neurotoksiske bivirkninger af morfin og oxycodon mod smerter hos terminale patienter med nedsat nyrefunktion (MOSART)

INTRODUKTION OG BEGRUNDELSE:

Betydelige smerter er en almindelig tilstand hos døende patienter. Kontinuerlig subkutan infusion (CSCI) af opioider er hjørnestenen i behandlingen af ​​smerter i denne sidste fase af livet. Selvom morfin er det hyppigst anvendte opioid i denne henseende, begynder dets hovedmetabolitter at akkumulere, når nyrefunktionen falder, som det ofte er tilfældet hos døende patienter. Akkumuleringen af ​​en af ​​disse metabolitter, morfin-3-glucuronid (M3G), er forbundet med neurotoksiske bivirkninger som delirium, allodyni og hyperalgesi. Disse negative virkninger kan i høj grad påvirke patientens komfort i de sidste dage af livet. De centrale virkninger af cirkulerende metabolitter af oxycodon er på den anden side ubetydelige. Ud fra teoretiske overvejelser bør CSCI af oxycodon til behandling af smerter hos døende patienter med nedsat nyrefunktion derfor resultere i en reduceret forekomst af de neurotoksiske bivirkninger delirium og allodyni/hyperalgesi sammenlignet med morfin. Der mangler dog studier af tilstrækkelig kvalitet, der undersøger den kliniske effekt af denne hypotese i øjeblikket.

MÅL:

Formålet med denne undersøgelse er at undersøge, om og i hvilket omfang forekomsten af ​​de neurotoksiske bivirkninger delirium og allodyni/hyperalgesi er forskellig mellem morfin og oxycodon, administreret ved kontinuerlig subkutan infusion (CSCI), til behandling af smerter hos døende patienter med en nedsat nyrefunktion.

Primært mål: At sammenligne forekomsten af ​​delirium mellem oxycodon og morfin, administreret af CSCI, til behandling af smerter hos døende patienter med nedsat nyrefunktion.

Sekundært mål: At sammenligne prævalensen af ​​allodyni/hyperalgesi mellem oxycodon og morfin, administreret af CSCI, til behandling af smerter hos døende patienter med nedsat nyrefunktion.

Hypotese: CSCI af oxycodon til behandling af smerter hos døende patienter med nedsat nyrefunktion resulterer i en reduceret forekomst af de neurotoksiske bivirkninger delirium og allodyni/hyperalgesi sammenlignet med morfin.

STUDERE DESIGN:

Et interventionsstudie, designet som et randomiseret, kontrolleret, observatørblindet, multicenter, superioritetsforsøg (RCT) med to parallelle grupper af enten CSCI med morfin eller oxycodon, med et 1:1-allokeringsforhold. Den samlede opfølgningstid er fra starten af ​​CSCI med det tildelte opioid til døden.

STUDIEBEFOLKNING:

Undersøgelsen vil blive udført på hospicer og både somatiske og psykogeriatriske (PG) afdelinger på plejehjem i den sydlige del af Holland. 15 plejehjem og 1 hospice deltager. Det samlede antal senge på disse steder er omkring 875 (350 somatiske senge, 519 PG senge og 6 hospice senge), dykket over 54 afdelinger (24 somatiske afdelinger, 29 PG afdelinger, 1 hospice). For at være berettiget til at deltage i denne undersøgelse skal en voksen person være i døende fase, dvs. død i nær fremtid forventes af behandlende læge, og start af CSCI med et opioid til behandling af smerte skal indikeres pr. den behandlende læge.

STUDIEPROCEDURE:

Efter skriftligt informeret samtykke er indhentet, udføres randomisering mellem CSCI med morfin eller oxycodon. Resultatmål vil blive indsamlet 3 gange om ugen indtil deltagerens død. En venepunktur med det formål at bestemme den faktiske nyrefunktion ved baseline udføres ved det første besøg. To uger efter en deltagers død, og først når et særskilt skriftligt informeret samtykke er indhentet, vil en væsentlig anden eller juridisk repræsentant blive kontaktet til et interview, hvor den opfattede kvalitet af døende vurderes ved at bruge den hollandske oversættelse af Quality of Dying og Død (QoDD) spørgeskema.

Randomisering: For at forhindre en ulige fordeling af relevante prognostiske faktorer vil allokeringen blive stratificeret ved hjælp af minimering for afdelingstype (somatisk eller psykogeriatrisk, der repræsenterer fravær eller tilstedeværelse af et klinisk relevant stadium af demens og dermed indirekte også status for psykisk og kommunikative evner) og for tilstedeværelse eller fravær af opioidbrug ved baseline.

Prøvestørrelsesberegning: Prøvestørrelsesberegning er baseret på en tosidet test. Baseret på den tilgængelige litteratur er procentdelen af ​​delirium hos terminale patienter estimeret til 86 %. En forskel på 15 % anses for at være klinisk relevant. Sandsynligheden for en type 1 fejl er fastsat til 5 %. Grupper analyseres efter intention to treat princippet. For at opnå en effekt på 80 % til at påvise en klinisk relevant forskel er der brug for 117 patienter pr. gruppe.

- Statistisk analyse: Alle analyser vil blive udført efter intention-to-treat princippet. Imputationsteknikker vil blive brugt til supplering af ufuldstændige data, hvilket garanterer analyse af alle deltagere i den gruppe, de blev tildelt ved randomisering. Den metode, vi vil bruge, vil afhænge af andelen af ​​manglende værdier og af de antagelser, der kan gøres om manglende mekanisme efter indsamling af data: I tilfælde af at procentdelen af ​​ufuldstændige sager er mindre end eller lig med 5 %, vil vi vil bruge enkelt stokastisk imputation til at imputere datasættet, da forskellen i præcision på grund af ikke at tage højde for varians mellem imputation sandsynligvis vil være ubetydelig. Hvis andelen af ​​ufuldstændige optegnelser overstiger 5 %, vil multiple imputation blive anvendt. I så fald vil antallet af imputationer blive sat til 10. For begge imputationsstrategier vil de imputerede værdier blive tegnet ved hjælp af prædiktiv middelværdimatching med en fuldt betinget specificeret model. Hvis vi efter indsamling af dataene forventer, at data mangler ikke tilfældigt, imputerer vi ved hjælp af en manglende ikke-tilfældig mekanisme (igen ved hjælp af enkelt eller multipel imputation) og udfører en følsomhedsanalyse for at se, om vores konklusioner er robuste .

ETIK:

Undersøgelsen vil blive udført i overensstemmelse med principperne i den 7. Helsinki-erklæring (Fortaleza 2013) og i overensstemmelse med loven om medicinsk forskning, der involverer mennesker. Skriftligt informeret samtykke skal indhentes før deltagelse for alle deltagere. Overvågning vil blive udført af en uafhængig institution, som følger de internationale ICH-GCP retningslinjer.

Data vil blive indtastet i elektroniske sagsrapportformularer (eCRF'er), der anvender dataindtastningsvalidering. Dette elektroniske datastyringssystem er hostet af en ekstern institution og overholder alle gældende regler vedrørende datasikkerhed. Kun autoriserede medlemmer af forskningspersonalet involveret i undersøgelsen vil have adgang til systemet. Et komplet revisionsspor vil blive holdt. Datalagring er sikret ved regelmæssig backup af værtsinstitutionen. Data vil blive opbevaret i 15 år.

Ingen identificerbar reference til emner vil blive lavet i analyser, rapporter eller publikationer. For at beskytte forsøgspersonernes fortrolighed vil alle data kun blive knyttet til et forsøgsperson med en numerisk identifikationskode, hvoraf nøglen vil blive beskyttet af efterforskeren. Blodprøver til bestemmelse af eGFR vil blive destrueret af laboratoriet efter 1 uge og vil ikke blive brugt til andre formål end beskrevet i undersøgelsesprotokollen.

En foreløbig analyse vil blive udført for de primære og sekundære undersøgelsesparametre efter afslutningen af ​​opfølgningen, dvs. dødsfald, af de første 30 deltagere i hver gruppe. En forskel mellem interventions- og kontrolgruppen på mere end 50 % for den primære undersøgelsesparameter anses for at være en indikation på, at den ene af grupperne er signifikant mere skadet end den anden. Når denne forskel ikke kan bidrage til andre faktorer, såsom en ujævn fordeling af baseline-karakteristika, især anden medicinbrug, anses det for at være uetisk at tilbageholde en af ​​grupperne fra en af ​​opioidernes overlegenhed. Derfor betragtes denne potentielle situation som en stopregel.

Indvending fra uarbejdsdygtige personer: Da størstedelen af ​​døende patienter oplever et fald i kognitive funktioner og ikke længere er i stand til at reagere tilstrækkeligt, er det vigtigt, at denne uarbejdsdygtige befolkning ikke udelukkes i vores undersøgelse. Når en deltager er eller er blevet uarbejdsdygtig, beslutter dennes juridiske repræsentant, om forsøgspersonen skal deltage i undersøgelsen eller ej, medmindre forsøgspersonen tidligere har oplyst andet eksplicit. Tegn på konsekvent indvending eller modstand mod nogen af ​​undersøgelsesprocedurerne efter inklusion skal betragtes som udtryk for deltagerens ønske om ikke at deltage i undersøgelsen længere. Han eller hun vil derfor straks blive trukket tilbage fra undersøgelsen. I tilfælde af at en uarbejdsdygtig deltager viser tegn på indvendinger eller modstand mod den kontinuerlige subkutane administrationsvej (for eksempel ved fjernelse af infusionsrøret eller kanylen), vil den behandlende læge beslutte, om fortsættelse af CSCI af et opioid er en medicinsk nødvendighed for at undgå alvorlig lidelse. af smerte. Når der ikke er nogen medicinsk nødvendighed, eller når tilstrækkelig smertekontrol på anden måde kan opnås, er det ikke tilladt for forsøgspersonen at deltage i undersøgelsen længere, og han/hun vil blive trukket tilbage fra undersøgelsen.