Efectos adversos neurotóxicos de la morfina y la oxicodona para el dolor en pacientes terminales con función renal disminuida (MOSART)

INTRODUCCIÓN Y FUNDAMENTO:

El dolor significativo es una condición común en pacientes moribundos. La infusión subcutánea continua (CSCI) de opioides es la piedra angular en el tratamiento del dolor en esta última fase de la vida. Aunque la morfina es el opioide más utilizado en este sentido, sus principales metabolitos comienzan a acumularse cuando la función renal disminuye, como suele ocurrir en pacientes moribundos. La acumulación de uno de estos metabolitos, la morfina-3-glucurónido (M3G), se asocia con efectos adversos neurotóxicos como delirio, alodinia e hiperalgesia. Estos efectos adversos pueden afectar en gran medida la comodidad del paciente en los últimos días de vida. Los efectos centrales de los metabolitos circulantes de la oxicodona, por otro lado, son insignificantes. Por consideraciones teóricas, la CSCI de oxicodona para el tratamiento del dolor en pacientes moribundos con una función renal disminuida debería dar como resultado una menor aparición de los efectos adversos neurotóxicos delirio y alodinia/hiperalgesia en comparación con la morfina. Sin embargo, por el momento se carece de estudios de suficiente calidad que investiguen el efecto clínico de esta hipótesis.

OBJETIVOS:

El objetivo de este estudio es investigar si y en qué medida la aparición de los efectos adversos neurotóxicos delirio y alodinia/hiperalgesia difiere entre morfina y oxicodona, administrada mediante infusión subcutánea continua (CSCI), para el tratamiento del dolor en pacientes moribundos con una disminución de la función renal.

Objetivo Primario: Comparar la prevalencia de delirio entre oxicodona y morfina, administrada por CSCI, para el tratamiento del dolor en pacientes moribundos con función renal disminuida.

Objetivo secundario: Comparar la prevalencia de alodinia/hiperalgesia entre oxicodona y morfina, administrada por CSCI, para el tratamiento del dolor en pacientes moribundos con función renal disminuida.

Hipótesis: La CSCI de oxicodona para el tratamiento del dolor en pacientes moribundos con una función renal disminuida da como resultado una menor incidencia de los efectos adversos neurotóxicos delirio y alodinia/hiperalgesia en comparación con la morfina.

DISEÑO DEL ESTUDIO:

Un estudio de intervención, diseñado como un ensayo de superioridad (RCT) aleatorizado, controlado, ciego para el observador, multicéntrico, con dos grupos paralelos de CSCI con morfina u oxicodona, con una proporción de asignación de 1:1. El tiempo total de seguimiento es desde el inicio de CSCI con el opioide asignado hasta la muerte.

POBLACIÓN DE ESTUDIO:

El estudio se llevará a cabo en hospicios y salas somáticas y psicogeriátricas (PG) de hogares de ancianos en la parte sur de los Países Bajos. Participan 15 residencias de ancianos y 1 hospicio. El número total de camas en estas localidades ronda las 875 (350 camas somáticas, 519 camas PG y 6 camas de hospicio), repartidas en 54 salas (24 salas de somática, 29 salas de PG, 1 hospicio). Para ser elegible para participar en este estudio, un sujeto adulto debe estar en la fase de muerte, es decir, el médico tratante espera la muerte en un futuro cercano, y el inicio de CSCI con un opioide para el tratamiento del dolor debe ser indicado por el medico tratante.

PROCEDIMIENTO DE ESTUDIO:

Después de obtener el consentimiento informado por escrito, se realiza la aleatorización entre CSCI con morfina u oxicodona. Las medidas de resultado se recopilarán 3 veces por semana hasta la muerte del participante. En la primera visita se realiza una venopunción con el fin de determinar la función renal real al inicio del estudio. Dos semanas después de la muerte de un participante, y solo cuando se haya obtenido un consentimiento informado por escrito por separado, se contactará a una persona importante o representante legal para una entrevista en la que se evalúa la calidad percibida de morir utilizando la traducción al holandés de Quality of Dying y Muerte (QoDD) Cuestionario.

Aleatorización: para evitar una distribución desigual de los factores pronósticos relevantes, la asignación se estratificará por medio de la minimización por tipo de sala (somática o psicogeriátrica, que representa la ausencia o presencia de una etapa clínica relevante de demencia y, por lo tanto, indirectamente también el estado de salud mental y mental). capacidades comunicativas) y por la presencia o ausencia de uso de opioides al inicio del estudio.

Cálculo del tamaño de la muestra: El cálculo del tamaño de la muestra se basa en una prueba de dos colas. Según la literatura disponible, el porcentaje de delirio en pacientes terminales se estima en un 86%. Una diferencia del 15% se considera clínicamente relevante. La probabilidad de un error de tipo 1 se fija en un 5%. Los grupos se analizan según el principio de intención de tratar. Para lograr un poder del 80% para detectar una diferencia clínicamente relevante, se necesitan 117 pacientes por grupo.

- Análisis estadístico: Todos los análisis se realizarán según el principio de intención de tratar. Se utilizarán técnicas de imputación para complementar los datos incompletos, garantizando así el análisis de todos los participantes del grupo al que fueron asignados por aleatorización. El método que utilizaremos dependerá de la proporción de valores faltantes y de las suposiciones que se puedan hacer sobre el mecanismo de ausencia después de la recopilación de los datos: En caso de que el porcentaje de casos incompletos sea menor o igual al 5%, utilizará la imputación estocástica única para imputar el conjunto de datos, ya que es probable que la diferencia de precisión debida a no tener en cuenta la varianza entre imputaciones sea insignificante. Si la proporción de registros incompletos supera el 5%, se utilizará la imputación múltiple. En ese caso, el número de imputaciones se fijará en 10. Para ambas estrategias de imputación, los valores imputados se extraerán mediante la comparación de medias predictivas con un modelo totalmente especificado condicionalmente. Si, después de recopilar los datos, esperamos que falten datos no al azar, imputaremos usando un mecanismo de falta no aleatoria (de nuevo, usando imputación única o múltiple) y realizaremos un análisis de sensibilidad para ver si nuestras conclusiones son sólidas. .

ÉTICA:

El estudio se llevará a cabo de acuerdo con los principios de la 7.ª Declaración de Helsinki (Fortaleza 2013) y de acuerdo con la Ley de Investigación Médica con Seres Humanos. Se debe obtener el consentimiento informado por escrito antes de la participación de todos los participantes. El monitoreo será realizado por una institución independiente que sigue las pautas internacionales ICH-GCP.

Los datos se ingresarán en formularios de informe de casos electrónicos (eCRF), empleando la validación de entrada de datos. Este sistema de gestión de datos electrónicos está alojado en una institución externa y cumple con todas las normas aplicables en materia de seguridad de datos. Solo tendrán acceso al sistema los miembros autorizados del personal de investigación involucrado en el estudio. Se mantendrá un registro de auditoría completo. El almacenamiento de datos está asegurado por copias de seguridad regulares por parte de la institución anfitriona. Los datos se conservarán durante 15 años.

No se hará ninguna referencia identificable a temas en análisis, informes o publicaciones. Para proteger la confidencialidad de los sujetos, todos los datos solo se vincularán a un sujeto mediante un código de identificación numérico, cuya clave será resguardada por el investigador. Las muestras de sangre para determinar la eGFR serán destruidas por el laboratorio después de 1 semana y no se utilizarán para ningún otro fin que no sea el descrito en el protocolo del estudio.

Se realizará un análisis intermedio para los parámetros del estudio primario y secundario después del final del seguimiento, es decir, la muerte, de los primeros 30 participantes de cada grupo. Una diferencia entre el grupo de intervención y el de control de más del 50 % para el parámetro principal del estudio se considera una indicación de que uno de los grupos sufre un daño significativamente mayor que el otro. Cuando esta diferencia no puede contribuir a otros factores, como una distribución desigual de las características iniciales, especialmente el uso de otros medicamentos, se considera poco ético negar a uno de los grupos la superioridad de uno de los opioides. Por lo tanto, esta situación potencial se considera una regla de parada.

Objeción de los sujetos incapacitados: dado que la mayor parte de los pacientes moribundos experimentan una disminución de las funciones cognitivas y ya no pueden responder adecuadamente, es esencial que esta población incapacitada no se excluya de nuestro estudio. Cuando un participante está o ha quedado incapacitado, su representante legal decide si el sujeto participará o no en el estudio, a menos que el sujeto haya manifestado expresamente lo contrario. Los signos de objeción constante o resistencia a cualquiera de los procedimientos del estudio después de la inclusión deben considerarse como una expresión del deseo del participante de no participar más en el estudio. En consecuencia, él o ella será retirado del estudio de inmediato. En caso de que un participante incapacitado muestre signos de objeción o resistencia a la vía de administración subcutánea continua (por ejemplo, al retirar el tubo o la aguja de infusión), el médico tratante decidirá si la continuación de la CSCI de un opioide es una necesidad médica para evitar un sufrimiento severo. del dolor Cuando no haya una necesidad médica o cuando se pueda lograr un control adecuado del dolor de otro modo, no se permitirá que el sujeto participe más en el estudio y se le retirará del estudio.