Нейротоксические побочные эффекты морфина и оксикодона при боли у неизлечимых пациентов со сниженной функцией почек (MOSART)

ВВЕДЕНИЕ И ОБОСНОВАНИЕ:

Сильная боль является распространенным состоянием у умирающих пациентов. Непрерывная подкожная инфузия (ППК) опиоидов является краеугольным камнем в лечении боли на этом последнем этапе жизни. Хотя морфин является наиболее часто используемым опиоидом в этом отношении, его основные метаболиты начинают накапливаться при снижении функции почек, что часто бывает у умирающих пациентов. Накопление одного из этих метаболитов, морфина-3-глюкуронида (M3G), связано с нейротоксическими побочными эффектами, такими как делирий, аллодиния и гипералгезия. Эти побочные эффекты могут сильно повлиять на комфорт пациента в последние дни жизни. С другой стороны, центральные эффекты циркулирующих метаболитов оксикодона незначительны. По теоретическим соображениям, CSCI оксикодона для лечения боли у умирающих пациентов со сниженной функцией почек, таким образом, должна приводить к уменьшению частоты нейротоксических побочных эффектов делирия и аллодинии/гипералгезии по сравнению с морфином. Однако в настоящее время отсутствуют исследования достаточного качества, изучающие клинический эффект этой гипотезы.

ЦЕЛИ:

Целью данного исследования является изучение того, различается ли и в какой степени возникновение нейротоксических побочных эффектов делирия и аллодинии/гипералгезии между морфином и оксикодоном, вводимым путем непрерывной подкожной инфузии (ППКН), для лечения боли у умирающих пациентов с снижение функции почек.

Основная цель: сравнить распространенность делирия между оксикодоном и морфином, вводимым CSCI, для лечения боли у умирающих пациентов с ослабленной функцией почек.

Второстепенная цель: сравнить распространенность аллодинии/гипералгезии между оксикодоном и морфином, вводимым CSCI, для лечения боли у умирающих пациентов со сниженной функцией почек.

Гипотеза: CSCI оксикодона для лечения боли у умирающих пациентов со сниженной функцией почек приводит к уменьшению частоты нейротоксических побочных эффектов делирия и аллодинии/гипералгезии по сравнению с морфином.

ДИЗАЙН ИССЛЕДОВАНИЯ:

Интервенционное исследование, разработанное как рандомизированное, контролируемое, слепое, многоцентровое исследование превосходства (РКИ) с двумя параллельными группами либо CSCI с морфином, либо оксикодоном, с соотношением распределения 1: 1. Общее время наблюдения — от начала CSCI с назначенным опиоидом до смерти.

ИССЛЕДУЕМОЕ НАСЕЛЕНИЕ:

Исследование будет проводиться в хосписах, а также в соматических и психогериатрических отделениях домов престарелых в южной части Нидерландов. Участвуют 15 домов престарелых и 1 хоспис. Общее количество коек в этих отделениях составляет около 875 (350 соматических коек, 519 коек для терапевтов и 6 коек для хосписов), а также 54 палаты (24 соматических палаты, 29 палат для гинекологов, 1 хоспис). Чтобы иметь право участвовать в этом исследовании, взрослый субъект должен находиться в фазе умирания, т. е. смерть в ближайшем будущем ожидается лечащим врачом, и начало CSCI с опиоидом для лечения боли должно быть указано лечащий врач.

ПРОЦЕДУРА ИЗУЧЕНИЯ:

После получения письменного информированного согласия проводится рандомизация между CSCI с морфином или оксикодоном. Итоговые показатели будут собираться 3 раза в неделю до самой смерти участника. При первом посещении проводится венепункция с целью определения фактической функции почек на исходном уровне. Через две недели после смерти участника и только после получения отдельного письменного информированного согласия с другим значимым лицом или законным представителем свяжутся для интервью, в ходе которого оценивается воспринимаемое качество умирания с использованием голландского перевода «Качества умирания». и Анкета смерти (QoDD).

Рандомизация: чтобы предотвратить неравномерное распределение релевантных прогностических факторов, распределение будет стратифицировано посредством минимизации типа отделения (соматическое или психогериатрическое, отражающее отсутствие или наличие клинической значимой стадии деменции и, таким образом, косвенно также состояние психического и психического здоровья). коммуникативные способности) и наличие или отсутствие употребления опиоидов на исходном уровне.

Расчет размера выборки: Расчет размера выборки основан на двустороннем тесте. На основании доступной литературы процент делирия у терминальных больных оценивается в 86%. Разница в 15% считается клинически значимой. Вероятность ошибки 1 рода зафиксирована на уровне 5%. Группы анализируются по принципу намерения лечить. Для достижения мощности 80% для выявления клинически значимого различия необходимо 117 пациентов в группе.

- Статистический анализ: все анализы будут проводиться в соответствии с принципом «намерение лечить». Методы вменения будут использоваться для дополнения неполных данных, тем самым гарантируя анализ всех участников в группе, к которой они были отнесены путем рандомизации. Метод, который мы будем использовать, будет зависеть от доли пропущенных значений и от предположений, которые можно сделать о механизме пропущенных значений после сбора данных: если процент неполных случаев меньше или равен 5%, мы будет использовать одиночное стохастическое вменение для вменения набора данных, поскольку разница в точности из-за того, что не принимается во внимание дисперсия между вменениями, вероятно, будет незначительной. Если доля неполных записей превышает 5%, будет использоваться множественное вменение. В этом случае количество импутаций будет установлено равным 10. Для обеих стратегий вменения вмененные значения будут получены с использованием сопоставления прогностического среднего с полностью условно заданной моделью. Если после сбора данных мы ожидаем, что данные отсутствуют неслучайно, мы вменим их, используя механизм неслучайного отсутствия (опять же, используя одиночное или множественное вменение) и проведем анализ чувствительности, чтобы увидеть, являются ли наши выводы надежными. .

ЭТИКА:

Исследование будет проводиться в соответствии с принципами 7-й Хельсинкской декларации (Форталеза, 2013 г.) и в соответствии с Законом о медицинских исследованиях с участием человека. Перед участием всех участников необходимо получить письменное информированное согласие. Мониторинг будет осуществляться независимым учреждением, которое следует международным рекомендациям ICH-GCP.

Данные будут вводиться в электронные формы отчетов о делах (eCRF) с использованием проверки ввода данных. Эта электронная система управления данными размещена во внешнем учреждении и соответствует всем применимым нормам, касающимся безопасности данных. Только авторизованные члены исследовательского персонала, участвующие в исследовании, будут иметь доступ к системе. Полный аудиторский след будет сохранен. Хранение данных обеспечивается регулярным резервным копированием принимающей организацией. Данные будут храниться 15 лет.

В анализе, отчетах или публикациях не будет никаких идентифицируемых ссылок на темы. Для защиты конфиденциальности субъектов все данные будут связаны с субъектом только числовым идентификационным кодом, ключ от которого будет храниться исследователем. Образцы крови для определения рСКФ будут уничтожены лабораторией через 1 неделю и не будут использоваться ни для каких иных целей, кроме описанных в протоколе исследования.

Промежуточный анализ будет проводиться для первичных и вторичных параметров исследования после окончания наблюдения, то есть смерти первых 30 участников в каждой группе. Разница между группой вмешательства и контрольной группой более 50% по основному параметру исследования считается признаком того, что одна из групп пострадала значительно больше, чем другая. Когда это различие не может быть связано с другими факторами, такими как неравномерное распределение исходных характеристик, особенно использование других лекарств, считается неэтичным отказывать одной из групп в превосходстве одного из опиоидов. Следовательно, эта потенциальная ситуация рассматривается как правило остановки.

Возражение недееспособных субъектов: поскольку у большей части умирающих пациентов наблюдается снижение когнитивных функций и они больше не могут адекватно реагировать, важно, чтобы эта недееспособная популяция не была исключена из нашего исследования. Когда участник становится или стал недееспособным, его или ее законный представитель решает, будет ли субъект участвовать в исследовании или нет, если только субъект ранее прямо не заявил об ином. Признаки последовательного возражения или сопротивления любой из процедур исследования после включения следует рассматривать как выражение желания участника больше не участвовать в исследовании. Следовательно, он или она будет немедленно исключен из исследования. В случае, если недееспособный участник проявляет признаки возражения или сопротивления непрерывному подкожному пути введения (например, путем удаления инфузионной трубки или иглы), лечащий врач решит, является ли продолжение CSCI опиоида медицинской необходимостью, чтобы избежать тяжелых страданий. от боли. Когда нет медицинской необходимости или когда адекватный контроль боли может быть достигнут иным образом, субъекту больше не разрешается участвовать в исследовании, и он/она будет исключен из исследования.