Effetti avversi neurotossici di morfina e ossicodone per il dolore in pazienti terminali con ridotta funzionalità renale (MOSART)

INTRODUZIONE E RAZIONALE:

Il dolore significativo è una condizione comune nei pazienti morenti. L'infusione sottocutanea continua (CSCI) di oppioidi è la pietra miliare nel trattamento del dolore in quest'ultima fase della vita. Sebbene la morfina sia l'oppioide usato più di frequente a questo proposito, i suoi principali metaboliti iniziano ad accumularsi quando la funzione renale diminuisce, come spesso accade nei pazienti morenti. L'accumulo di uno di questi metaboliti, la morfina-3-glucuronide (M3G), è associato a effetti avversi neurotossici come delirio, allodinia e iperalgesia. Questi effetti avversi possono influire notevolmente sul comfort del paziente negli ultimi giorni di vita. Gli effetti centrali dei metaboliti circolanti dell'ossicodone, invece, sono trascurabili. In base a considerazioni teoriche, il CSCI dell'ossicodone per il trattamento del dolore nei pazienti morenti con una ridotta funzionalità renale dovrebbe quindi comportare una ridotta incidenza degli effetti avversi neurotossici delirio e allodinia/iperalgesia rispetto alla morfina. Tuttavia, al momento mancano studi di sufficiente qualità che indaghino l'effetto clinico di questa ipotesi.

OBIETTIVI:

L'obiettivo di questo studio è indagare se e in che misura l'insorgenza degli effetti avversi neurotossici delirio e allodinia/iperalgesia differisca tra morfina e ossicodone, somministrati mediante infusione sottocutanea continua (CSCI), per il trattamento del dolore in pazienti terminali con un ridotta funzionalità renale.

Obiettivo primario: confrontare la prevalenza del delirio tra ossicodone e morfina, somministrati da CSCI, per il trattamento del dolore nei pazienti morenti con una ridotta funzionalità renale.

Obiettivo secondario: confrontare la prevalenza di allodinia/iperalgesia tra ossicodone e morfina, somministrati da CSCI, per il trattamento del dolore nei pazienti morenti con una ridotta funzionalità renale.

Ipotesi: CSCI di ossicodone per il trattamento del dolore nei pazienti morenti con una ridotta funzionalità renale si traduce in una ridotta incidenza degli effetti avversi neurotossici delirio e allodinia/iperalgesia rispetto alla morfina.

PROGETTAZIONE DI STUDIO:

Uno studio di intervento, progettato come studio di superiorità (RCT) randomizzato, controllato, osservatore in cieco, multicentrico con due gruppi paralleli di CSCI con morfina o ossicodone, con un rapporto di allocazione 1:1. Il tempo totale di follow-up va dall'inizio della CSCI con l'oppioide assegnato fino alla morte.

POPOLAZIONE STUDIO:

Lo studio sarà condotto negli hospice e nei reparti somatici e psicogeriatrici (PG) delle case di cura nella parte meridionale dei Paesi Bassi. Partecipano 15 case di cura e 1 hospice. Il totale dei posti letto in queste sedi è di circa 875 (350 posti letto somatici, 519 posti letto PG e 6 posti letto hospice), suddivisi in 54 reparti (24 reparti somatici, 29 reparti PG, 1 hospice). Per poter partecipare a questo studio, un soggetto adulto deve essere in fase di morte, cioè la morte nel prossimo futuro è prevista dal medico curante, e l'inizio della CSCI con un oppioide per il trattamento del dolore deve essere indicato da il medico curante.

PROCEDURA DI STUDIO:

Dopo aver ottenuto il consenso informato scritto, viene eseguita la randomizzazione tra CSCI con morfina o ossicodone. Le misure dei risultati saranno raccolte 3 volte a settimana fino alla morte del partecipante. Alla prima visita viene eseguita una venipuntura allo scopo di determinare l'effettiva funzionalità renale al basale. Due settimane dopo la morte di un partecipante, e solo quando è stato ottenuto un consenso informato scritto separato, verrà contattato un altro significativo o un rappresentante legale per un colloquio in cui la qualità percepita della morte viene valutata utilizzando la traduzione olandese della qualità della morte e il questionario sulla morte (QoDD).

Randomizzazione: al fine di evitare una distribuzione non uniforme dei fattori prognostici rilevanti, l'assegnazione sarà stratificata mediante minimizzazione per tipo di reparto (somatico o psicogeriatrico, che rappresenta l'assenza o la presenza di uno stadio clinicamente rilevante di demenza e quindi indirettamente anche lo stato di salute mentale e capacità comunicative) e per presenza o assenza di uso di oppioidi al basale.

Calcolo della dimensione del campione: il calcolo della dimensione del campione si basa su un test a due code. Sulla base della letteratura disponibile, la percentuale di delirium nei pazienti terminali è stimata all'86%. Una differenza del 15% è considerata clinicamente rilevante. La probabilità di un errore di tipo 1 è fissata al 5%. I gruppi vengono analizzati in base al principio dell'intenzione di trattare. Per raggiungere una potenza dell'80% per rilevare una differenza clinicamente rilevante, sono necessari 117 pazienti per gruppo.

- Analisi statistica: tutte le analisi saranno eseguite secondo il principio dell'intenzione di trattare. Verranno utilizzate tecniche di imputazione per l'integrazione di dati incompleti, garantendo così l'analisi di tutti i partecipanti nel gruppo a cui sono stati assegnati mediante randomizzazione. Il metodo che utilizzeremo dipenderà dalla proporzione di valori mancanti e dalle ipotesi che si possono fare sul meccanismo di mancanza dopo la raccolta dei dati: nel caso in cui la percentuale di casi incompleti sia inferiore o uguale al 5%, si utilizzerà una singola imputazione stocastica per imputare il set di dati, poiché è probabile che la differenza di precisione dovuta alla mancata considerazione della varianza tra imputazioni sia trascurabile. Se la proporzione di record incompleti supera il 5%, verrà utilizzata l'imputazione multipla. In tal caso, il numero di imputazioni sarà impostato su 10. Per entrambe le strategie di assegnazione, i valori assegnati verranno disegnati utilizzando la corrispondenza media predittiva con un modello specificato in modo completamente condizionale. Se, dopo la raccolta dei dati, ci aspettiamo che i dati manchino non a caso, imputeremo utilizzando un meccanismo mancante non a caso (di nuovo, utilizzando l'imputazione singola o multipla) ed eseguiremo un'analisi di sensibilità per vedere se le nostre conclusioni sono solide .

ETICA:

Lo studio sarà condotto secondo i principi della 7a Dichiarazione di Helsinki (Fortaleza 2013) e in conformità con la legge sulla ricerca medica che coinvolge soggetti umani. Il consenso informato scritto deve essere ottenuto prima della partecipazione per tutti i partecipanti. Il monitoraggio sarà eseguito da un'istituzione indipendente che segue le linee guida internazionali ICH-GCP.

I dati verranno inseriti in moduli elettronici di segnalazione dei casi (eCRF), utilizzando la convalida dell'inserimento dei dati. Questo sistema elettronico di gestione dei dati è ospitato da un'istituzione esterna ed è conforme a tutte le normative applicabili in materia di sicurezza dei dati. Solo i membri autorizzati del personale di ricerca coinvolto nello studio avranno accesso al sistema. Verrà conservata una pista di controllo completa. L'archiviazione dei dati è protetta da backup regolari da parte dell'istituto ospitante. I dati saranno conservati per 15 anni.

Nessun riferimento identificabile ad argomenti verrà fatto in analisi, relazioni o pubblicazioni. Per tutelare la riservatezza dei soggetti, tutti i dati saranno collegati ad un soggetto solo da un codice identificativo numerico, la cui chiave sarà custodita dall'investigatore. I campioni di sangue per la determinazione dell'eGFR verranno distrutti dal laboratorio dopo 1 settimana e non verranno utilizzati per scopi diversi da quelli descritti nel protocollo dello studio.

Verrà eseguita un'analisi ad interim per i parametri dello studio primario e secondario dopo la fine del follow-up, vale a dire la morte, dei primi 30 partecipanti in ciascun gruppo. Una differenza tra il gruppo di intervento e il gruppo di controllo superiore al 50% per il parametro di studio primario è considerata un'indicazione che uno dei gruppi è significativamente danneggiato più dell'altro. Quando a questa differenza non possono contribuire altri fattori, come una distribuzione non uniforme delle caratteristiche di base, in particolare l'uso di altri farmaci, è considerato non etico negare a uno dei gruppi la superiorità di uno degli oppioidi. Pertanto, questa potenziale situazione è considerata una regola di arresto.

Obiezione da parte di soggetti incapaci: poiché la maggior parte dei pazienti morenti sperimenta un declino delle funzioni cognitive e non è più in grado di rispondere adeguatamente, è essenziale che questa popolazione incapace non venga esclusa dal nostro studio. Quando un partecipante è o è diventato incapace, il suo rappresentante legale decide se il soggetto parteciperà o meno allo studio, a meno che il soggetto non abbia precedentemente dichiarato esplicitamente il contrario. Segni di costante obiezione o resistenza a una qualsiasi delle procedure dello studio dopo l'inclusione devono essere considerati come un'espressione del desiderio del partecipante di non partecipare più allo studio. Di conseguenza verrà immediatamente ritirato dallo studio. Nel caso in cui un partecipante incapace mostri segni di obiezione o resistenza alla via continua di somministrazione sottocutanea (ad esempio mediante rimozione del tubo di infusione o dell'ago), il medico curante deciderà se la continuazione della CSCI di un oppioide è una necessità medica per evitare gravi sofferenze dal dolore. Quando non vi è alcuna necessità medica o quando è possibile ottenere un adeguato controllo del dolore in altro modo, non è più consentito al soggetto di partecipare allo studio e verrà ritirato dallo studio.