Effets indésirables neurotoxiques de la morphine et de l'oxycodone pour la douleur chez les patients en phase terminale avec une fonction rénale diminuée (MOSART)

INTRODUCTION ET JUSTIFICATION :

Une douleur importante est une affection courante chez les patients mourants. La perfusion sous-cutanée continue (CSCI) d'opioïdes est la pierre angulaire du traitement de la douleur dans cette dernière phase de la vie. Bien que la morphine soit l'opioïde le plus fréquemment utilisé à cet égard, ses principaux métabolites commencent à s'accumuler lorsque la fonction rénale diminue, comme c'est fréquemment le cas chez les patients mourants. L'accumulation de l'un de ces métabolites, la morphine-3-glucuronide (M3G), est associée à des effets indésirables neurotoxiques comme le délire, l'allodynie et l'hyperalgésie. Ces effets indésirables peuvent fortement affecter le confort du patient dans les derniers jours de sa vie. Les effets centraux des métabolites circulants de l'oxycodone sont en revanche négligeables. Sur le plan théorique, l'ICSC de l'oxycodone pour le traitement de la douleur chez les patients mourants présentant une fonction rénale diminuée devrait donc entraîner une diminution de la survenue des effets indésirables neurotoxiques délire et allodynie/hyperalgésie par rapport à la morphine. Cependant, les études de qualité suffisante examinant l'effet clinique de cette hypothèse font défaut à l'heure actuelle.

OBJECTIFS:

L'objectif de cette étude est d'étudier si et dans quelle mesure la survenue des effets indésirables neurotoxiques délire et allodynie/hyperalgésie diffère entre la morphine et l'oxycodone, administrée par perfusion sous-cutanée continue (CSCI), pour le traitement de la douleur chez les patients mourants avec un fonction rénale diminuée.

Objectif principal : Comparer la prévalence du délire entre l'oxycodone et la morphine, administrée par CSCI, pour le traitement de la douleur chez les patients mourants avec une fonction rénale diminuée.

Objectif secondaire : Comparer la prévalence de l'allodynie/hyperalgésie entre l'oxycodone et la morphine, administrées par CSCI, pour le traitement de la douleur chez les patients mourants avec une fonction rénale diminuée.

Hypothèse : La CSCI de l'oxycodone pour le traitement de la douleur chez les patients mourants avec une fonction rénale diminuée entraîne une diminution de la fréquence des effets indésirables neurotoxiques délire et allodynie/hyperalgésie par rapport à la morphine.

ÉTUDIER LE DESIGN:

Une étude d'intervention, conçue comme un essai de supériorité (RCT) multicentrique, randomisé, contrôlé, à l'insu de l'observateur, avec deux groupes parallèles de CSCI avec morphine ou oxycodone, avec un ratio d'allocation de 1: 1. La durée totale du suivi va du début du CSCI avec l'opioïde assigné jusqu'au décès.

POPULATION ÉTUDIÉE :

L'étude sera menée dans des hospices et des services somatiques et psychogériatriques (PG) de maisons de retraite dans le sud des Pays-Bas. 15 EHPAD et 1 hospice y participent. Le nombre total de lits dans ces localités est d'environ 875 (350 lits somatiques, 519 lits PG et 6 lits de soins palliatifs), répartis sur 54 services (24 services somatiques, 29 services PG, 1 hospice). Afin d'être éligible pour participer à cette étude, un sujet adulte doit être en phase de fin de vie, c'est-à-dire que la mort dans un proche avenir est attendue par le médecin traitant, et le début du CSCI avec un opioïde pour le traitement de la douleur doit être indiqué par le médecin traitant.

PROCÉDURE D'ÉTUDE :

Après obtention d'un consentement éclairé écrit, une randomisation entre CSCI et morphine ou oxycodone est effectuée. Les mesures des résultats seront recueillies 3 fois par semaine jusqu'au décès du participant. Une ponction veineuse dans le but de déterminer la fonction rénale réelle au départ est effectuée lors de la première visite. Deux semaines après le décès d'un participant, et seulement lorsqu'un consentement éclairé écrit séparé a été obtenu, un autre significatif ou un représentant légal sera contacté pour un entretien au cours duquel la qualité perçue de la mort est évaluée en utilisant la traduction néerlandaise de la qualité de la mort. et décès (QoDD).

Randomisation : afin d'éviter une distribution inégale des facteurs pronostiques pertinents, l'attribution sera stratifiée au moyen d'une minimisation pour le type de service (somatique ou psychogériatrique, représentant l'absence ou la présence d'un stade clinique pertinent de démence et donc indirectement également l'état de santé mentale et mentale). capacités de communication) et pour la présence ou l'absence d'utilisation d'opioïdes au départ.

Calcul de la taille de l'échantillon : Le calcul de la taille de l'échantillon est basé sur un test bilatéral. D'après la littérature disponible, le pourcentage de délire chez les patients en phase terminale est estimé à 86 %. Une différence de 15 % est considérée comme cliniquement pertinente. La probabilité d'une erreur de type 1 est fixée à 5 %. Les groupes sont analysés selon le principe de l'intention de traiter. Afin d'atteindre une puissance de 80% pour détecter une différence cliniquement pertinente, 117 patients par groupe sont nécessaires.

- Analyse statistique : Toutes les analyses seront effectuées selon le principe de l'intention de traiter. Des techniques d'imputation seront utilisées pour compléter les données incomplètes, garantissant ainsi l'analyse de tous les participants du groupe auquel ils ont été assignés par randomisation. La méthode que nous utiliserons dépendra de la proportion de valeurs manquantes et des hypothèses qui peuvent être faites sur le mécanisme de manque après la collecte des données : dans le cas où le pourcentage de cas incomplets est inférieur ou égal à 5 %, nous utilisera une imputation stochastique unique pour imputer l'ensemble de données, car la différence de précision due à la non-prise en compte de la variance entre les imputations est susceptible d'être négligeable. Si la proportion d'enregistrements incomplets dépasse 5 %, l'imputation multiple sera utilisée. Dans ce cas, le nombre d'imputations sera fixé à 10. Pour les deux stratégies d'imputation, les valeurs imputées seront tirées à l'aide d'un appariement prédictif de la moyenne avec un modèle entièrement spécifié de manière conditionnelle. Si, après la collecte des données, nous nous attendons à ce que les données manquent non au hasard, nous imputerons à l'aide d'un mécanisme manquant non aléatoire (encore une fois, en utilisant une imputation simple ou multiple) et effectuerons une analyse de sensibilité pour voir si nos conclusions sont robustes .

ÉTHIQUE:

L'étude sera menée selon les principes de la 7e déclaration d'Helsinki (Fortaleza 2013) et conformément à la loi sur la recherche médicale impliquant des sujets humains. Un consentement éclairé écrit doit être obtenu avant la participation de tous les participants. La surveillance sera effectuée par une institution indépendante qui suit les directives internationales ICH-GCP.

Les données seront saisies dans des formulaires électroniques de rapport de cas (eCRF), en utilisant la validation de la saisie des données. Ce système de gestion électronique des données est hébergé par une institution externe et respecte toutes les réglementations applicables en matière de sécurité des données. Seuls les membres autorisés du personnel de recherche impliqués dans l'étude auront accès au système. Une piste d'audit complète sera conservée. Le stockage des données est sécurisé par des sauvegardes régulières par l'établissement d'accueil. Les données seront conservées pendant 15 ans.

Aucune référence identifiable à des sujets ne sera faite dans les analyses, rapports ou publications. Afin de protéger la confidentialité des sujets, toutes les données ne seront liées à un sujet que par un code d'identification numérique, dont la clé sera conservée par l'investigateur. Les échantillons de sang pour la détermination de l'eGFR seront détruits par le laboratoire après 1 semaine et ne seront pas utilisés à d'autres fins que celles décrites dans le protocole d'étude.

Une analyse intermédiaire sera effectuée pour les paramètres primaires et secondaires de l'étude après la fin du suivi, c'est-à-dire le décès, des 30 premiers participants de chaque groupe. Une différence entre le groupe d'intervention et le groupe témoin de plus de 50 % pour le paramètre principal de l'étude est considérée comme une indication que l'un des groupes est significativement plus lésé que l'autre. Lorsque cette différence ne peut pas être attribuée à d'autres facteurs, comme une répartition inégale des caractéristiques de base, en particulier l'utilisation d'autres médicaments, il est considéré comme contraire à l'éthique de priver l'un des groupes de la supériorité de l'un des opioïdes. Par conséquent, cette situation potentielle est considérée comme une règle d'arrêt.

Objection des sujets inaptes : Étant donné que la majeure partie des patients mourants connaît un déclin des fonctions cognitives et ne sont plus en mesure de répondre de manière adéquate, il est essentiel que cette population inapte ne soit pas exclue de notre étude. Lorsqu'un participant est ou est devenu incapable, son représentant légal décide si le sujet participera ou non à l'étude, à moins que le sujet n'ait préalablement indiqué explicitement le contraire. Les signes d'objection constante ou de résistance à l'une des procédures de l'étude après l'inclusion doivent être considérés comme l'expression du souhait du participant de ne plus participer à l'étude. Par conséquent, il ou elle sera immédiatement retiré(e) de l'étude. Dans le cas où un participant incapable montre des signes d'objection ou de résistance à la voie d'administration sous-cutanée continue (par exemple en retirant le tube ou l'aiguille de perfusion), le médecin traitant décidera si la poursuite de la CSCI d'un opioïde est une nécessité médicale pour éviter de graves souffrances de la douleur. Lorsqu'il n'y a pas de nécessité médicale ou lorsqu'un contrôle adéquat de la douleur peut être obtenu autrement, le sujet n'est plus autorisé à participer à l'étude et il/elle sera retiré(e) de l'étude.