Efeitos adversos neurotóxicos da morfina e oxicodona para dor em pacientes terminais com função renal diminuída (MOSART)

INTRODUÇÃO E FUNDAMENTAÇÃO:

Dor significativa é uma condição comum em pacientes terminais. A infusão contínua subcutânea (CSCI) de opióides é a pedra angular no tratamento da dor nesta última fase da vida. Embora a morfina seja o opioide mais utilizado nesse sentido, seus principais metabólitos começam a se acumular quando a função renal diminui, como ocorre frequentemente em pacientes terminais. O acúmulo de um desses metabólitos, a morfina-3-glicuronídeo (M3G), está associado a efeitos adversos neurotóxicos como delirium, alodinia e hiperalgesia. Esses efeitos adversos podem afetar muito o conforto do paciente nos últimos dias de vida. Os efeitos centrais dos metabólitos circulantes da oxicodona, por outro lado, são insignificantes. Em considerações teóricas, a CSCI de oxicodona para o tratamento da dor em pacientes moribundos com função renal diminuída deve, portanto, resultar em uma ocorrência reduzida dos efeitos adversos neurotóxicos delirium e alodinia/hiperalgesia em comparação com a morfina. No entanto, faltam estudos de qualidade suficiente investigando o efeito clínico dessa hipótese no momento.

OBJETIVOS:

O objetivo deste estudo é investigar se e em que medida a ocorrência dos efeitos adversos neurotóxicos delirium e alodinia/hiperalgesia difere entre morfina e oxicodona, administrada por infusão subcutânea contínua (CSCI), para o tratamento da dor em pacientes terminais com uma função renal diminuída.

Objetivo primário: Comparar a prevalência de delirium entre oxicodona e morfina, administrada por CSCI, para o tratamento da dor em pacientes terminais com função renal diminuída.

Objetivo Secundário: Comparar a prevalência de alodinia/hiperalgesia entre oxicodona e morfina, administradas por CSCI, para o tratamento da dor em pacientes terminais com função renal diminuída.

Hipótese: CSCI de oxicodona para o tratamento da dor em pacientes moribundos com função renal diminuída resulta em uma ocorrência reduzida dos efeitos adversos neurotóxicos delirium e alodinia/hiperalgesia em comparação com a morfina.

DESIGN DE ESTUDO:

Um estudo de intervenção, concebido como um estudo randomizado, controlado, cego, multicêntrico, de superioridade (RCT) com dois grupos paralelos de CSCI com morfina ou oxicodona, com uma proporção de alocação de 1:1. O tempo total de acompanhamento é desde o início da CSCI com o opioide designado até a morte.

POPULAÇÃO DO ESTUDO:

O estudo será conduzido em hospícios e enfermarias somáticas e psicogeriátricas (PG) de lares de idosos na parte sul da Holanda. 15 lares de idosos e 1 hospício estão participando. O número total de leitos nesses locais é de cerca de 875 (350 leitos somáticos, 519 leitos PG e 6 leitos de cuidados paliativos), divididos em 54 enfermarias (24 enfermarias somáticas, 29 enfermarias PG, 1 hospício). Para ser elegível para participar deste estudo, um sujeito adulto deve estar na fase de morte, ou seja, a morte em um futuro próximo é esperada pelo médico assistente, e o início da CSCI com um opioide para o tratamento da dor deve ser indicado por o médico assistente.

PROCEDIMENTO DO ESTUDO:

Após a obtenção do consentimento informado por escrito, a randomização entre CSCI com morfina ou oxicodona é realizada. As medidas de resultado serão coletadas 3 vezes por semana até a morte do participante. Uma punção venosa com o objetivo de determinar a função renal real na linha de base é realizada na primeira visita. Duas semanas após a morte de um participante, e somente quando um consentimento informado por escrito for obtido, um outro significativo ou representante legal será contatado para uma entrevista na qual a qualidade percebida da morte é avaliada usando a tradução holandesa da Qualidade de Morrer e Morte (QoDD) Questionário.

Randomização: A fim de evitar uma distribuição desigual de fatores prognósticos relevantes, a alocação será estratificada por meio de minimização por tipo de enfermaria (somática ou psicogeriátrica, representando ausência ou presença de um estágio clinicamente relevante de demência e, assim, indiretamente também estado de saúde mental e capacidades comunicativas) e para a presença ou ausência de uso de opioides no início do estudo.

Cálculo do tamanho da amostra: O cálculo do tamanho da amostra é baseado em um teste bicaudal. Com base na literatura disponível, a porcentagem de delirium em pacientes terminais é estimada em 86%. Uma diferença de 15% é considerada clinicamente relevante. A probabilidade de um erro tipo 1 é fixada em 5%. Os grupos são analisados ​​de acordo com o princípio da intenção de tratar. Para atingir um poder de 80% para detectar uma diferença clinicamente relevante, são necessários 117 pacientes por grupo.

- Análise estatística: Todas as análises serão realizadas de acordo com o princípio da intenção de tratar. Técnicas de imputação serão utilizadas para complementação de dados incompletos, garantindo assim a análise de todos os participantes do grupo a que foram alocados por randomização. O método que usaremos dependerá da proporção de valores omissos e das suposições que podem ser feitas sobre o mecanismo de omissão após a coleta dos dados: Caso a porcentagem de casos incompletos seja menor ou igual a 5%, nós usará imputação estocástica única para imputar o conjunto de dados, pois a diferença na precisão devido a não levar em conta a variância entre imputações provavelmente será insignificante. Caso a proporção de registros incompletos ultrapasse 5%, será utilizada a imputação múltipla. Nesse caso, o número de imputações será definido como 10. Para ambas as estratégias de imputação, os valores imputados serão desenhados usando correspondência de média preditiva com um modelo totalmente especificado condicionalmente. Se, após a coleta dos dados, esperarmos que os dados estejam ausentes não aleatoriamente, imputaremos usando um mecanismo ausente não aleatório (novamente, usando imputação única ou múltipla) e realizaremos uma análise de sensibilidade para ver se nossas conclusões são robustas .

ÉTICA:

O estudo será conduzido de acordo com os princípios da 7ª Declaração de Helsinque (Fortaleza 2013) e de acordo com a Lei de Pesquisas Médicas Envolvendo Seres Humanos. O consentimento informado por escrito deve ser obtido antes da participação de todos os participantes. O monitoramento será realizado por uma instituição independente que segue as diretrizes internacionais do ICH-GCP.

Os dados serão inseridos em Formulários Eletrônicos de Relato de Caso (eCRFs), empregando validação de entrada de dados. Este sistema eletrônico de gerenciamento de dados é hospedado por uma instituição externa e está em conformidade com todos os regulamentos aplicáveis ​​em relação à segurança de dados. Somente membros autorizados da equipe de pesquisa envolvidos no estudo terão acesso ao sistema. Uma trilha de auditoria completa será mantida. O armazenamento de dados é protegido por backups regulares da instituição de hospedagem. Os dados serão armazenados por 15 anos.

Nenhuma referência identificável a assuntos será feita em análises, relatórios ou publicações. Para proteger a confidencialidade dos sujeitos, todos os dados serão apenas associados a um sujeito por um código numérico de identificação, cuja chave será guardada pelo investigador. As amostras de sangue para determinação da eGFR serão destruídas pelo laboratório após 1 semana e não serão utilizadas para nenhum outro fim além do descrito no protocolo do estudo.

Uma análise intermediária será realizada para os parâmetros primários e secundários do estudo após o término do acompanhamento, ou seja, a morte, dos primeiros 30 participantes de cada grupo. Uma diferença entre o grupo intervenção e controle de mais de 50% para o parâmetro primário do estudo é considerada uma indicação de que um dos grupos é significativamente mais prejudicado do que o outro. Quando essa diferença não pode ser atribuída a outros fatores, como uma distribuição desigual das características basais, especialmente o uso de outros medicamentos, é considerado antiético impedir um dos grupos da superioridade de um dos opioides. Portanto, esta situação potencial é considerada como uma regra de parada.

Objeção dos incapacitados: Uma vez que a maior parte dos doentes terminais experimenta um declínio das funções cognitivas e não consegue mais responder adequadamente, é essencial que esta população incapacitada não seja excluída do nosso estudo. Quando um participante estiver ou se tornar incapaz, seu representante legal decidirá se o sujeito participará ou não do estudo, a menos que o sujeito previamente tenha declarado expressamente o contrário. Sinais de objeção consistente ou resistência a qualquer um dos procedimentos do estudo após a inclusão devem ser considerados como uma expressão do desejo do participante de não mais participar do estudo. Consequentemente, ele ou ela será retirado do estudo imediatamente. Caso um participante incapacitado mostre sinais de objeção ou resistência à via subcutânea contínua de administração (por exemplo, pela remoção do tubo de infusão ou agulha), o médico assistente decidirá se a continuação da CSCI de um opioide é uma necessidade médica para evitar sofrimento grave da dor. Quando não houver necessidade médica ou quando o controle adequado da dor puder ser alcançado de outra forma, não será mais permitido ao sujeito participar do estudo e ele/ela será retirado do estudo.