Morfiinin ja oksikodonin neurotoksiset haittavaikutukset kipuun potilailla, joilla on heikentynyt munuaisten toiminta (MOSART)

JOHDANTO JA PERUSTELUT:

Merkittävä kipu on yleinen tila kuolevilla potilailla. Opioidien jatkuva subkutaaninen infuusio (CSCI) on tämän viimeisen elämänvaiheen kivun hoidon kulmakivi. Vaikka morfiini on tässä suhteessa yleisin käytetty opioidi, sen päämetaboliitit alkavat kertyä, kun munuaisten toiminta heikkenee, kuten usein tapahtuu kuolevilla potilailla. Yhden näistä metaboliiteista, morfiini-3-glukuronidin (M3G), kertymiseen liittyy neurotoksisia haittavaikutuksia, kuten delirium, allodynia ja hyperalgesia. Nämä haittavaikutukset voivat vaikuttaa suuresti potilaan mukavuuteen elämän viimeisinä päivinä. Toisaalta verenkierrossa olevien oksikodonin metaboliittien keskeiset vaikutukset ovat mitättömiä. Teoreettisista syistä oksikodonin CSCI:n kivun hoitoon kuolevilla potilailla, joiden munuaisten toiminta on heikentynyt, pitäisi sen vuoksi vähentää neurotoksisten haittavaikutusten, deliriumin ja allodynian/hyperalgesian, esiintymistä morfiiniin verrattuna. Tämän hypoteesin kliinistä vaikutusta tutkivia laadukkaita tutkimuksia ei kuitenkaan tällä hetkellä ole.

TAVOITTEET:

Tämän tutkimuksen tavoitteena on tutkia, eroaako deliriumin ja allodynian/hyperalgesian neurotoksisten haittavaikutusten esiintyminen morfiinin ja oksikodonin välillä jatkuvana ihonalaisena infuusiona (CSCI) kivun hoidossa kuolevilla potilailla, joilla on heikentynyt munuaisten toiminta.

Ensisijainen tavoite: Vertaa deliriumin esiintyvyyttä oksikodonin ja CSCI:n antaman morfiinin välillä kivun hoidossa kuolevilla potilailla, joiden munuaisten toiminta on heikentynyt.

Toissijainen tavoite: Vertaa allodynian/hyperalgesian esiintyvyyttä oksikodonin ja CSCI:n antaman morfiinin välillä kivun hoidossa kuolevilla potilailla, joiden munuaisten toiminta on heikentynyt.

Hypoteesi: Oksikodonin CSCI kivun hoitoon kuolevilla potilailla, joilla on heikentynyt munuaisten toiminta, vähentää neurotoksisten haittavaikutusten deliriumin ja allodynian/hyperalgesiaa esiintymistä morfiiniin verrattuna.

SUUNNITTELU:

Interventiotutkimus, joka on suunniteltu satunnaistetuksi, kontrolloiduksi, tarkkailijasokkoutetuksi, monikeskustutkimukseksi (RCT), jossa on kaksi rinnakkaista CSCI-ryhmää morfiinin tai oksikodonin kanssa, 1:1-allokaatiosuhteella. Seurannan kokonaisaika on CSCI:n aloittamisesta määrätyllä opioidilla kuolemaan asti.

OPINTOJEN VÄESTÖ:

Tutkimus toteutetaan Hollannin eteläosassa sijaitsevissa hoitokodeissa sekä somaattisilla että psykogeriatriisilla (PG) osastoilla. Mukana 15 vanhainkotia ja 1 saattohoito. Vuodepaikkoja näissä paikoissa on yhteensä noin 875 (350 somaattista sänkyä, 519 PG-vuodetta ja 6 saattohoitovuodetta), sukellus 54 osastolla (24 somaattista osastoa, 29 PG-osastoa, 1 saattohoito). Osallistuakseen tähän tutkimukseen aikuisen koehenkilön on oltava kuolemisvaiheessa, eli hoitavan lääkärin on odotettavissa kuolemaa lähitulevaisuudessa, ja CSCI:n aloittaminen opioidilla kivun hoitoon on osoitettava hoitava lääkäri.

TUTKIMUSMENETTELY:

Kun kirjallinen tietoinen suostumus on saatu, CSCI:n ja morfiinin tai oksikodonin välillä suoritetaan satunnaistaminen. Tulosmittauksia kerätään 3 kertaa viikossa osallistujan kuolemaan saakka. Ensimmäisellä käynnillä tehdään laskimopunktio todellisen munuaisten toiminnan määrittämiseksi lähtötilanteessa. Kaksi viikkoa osallistujan kuoleman jälkeen ja vasta kun erillinen kirjallinen tietoinen suostumus on saatu, merkittävään muuhun tai lailliseen edustajaan otetaan yhteyttä haastatteluun, jossa arvioidaan kuolemisen laatua käyttämällä hollanninkielistä käännöstä Quality of Dying. ja kuolema (QoDD) -kysely.

Satunnaistaminen: Merkityksellisten prognostisten tekijöiden epätasaisen jakautumisen estämiseksi allokaatio ositetaan minimoinnin avulla osastotyypin mukaan (somaattinen tai psykogeriatrinen, mikä edustaa kliinisesti merkityksellisen dementian vaiheen puuttumista tai olemassaoloa ja siten epäsuorasti myös henkisen ja kommunikaatiokyky) ja opioidien käytön olemassaolo tai puuttuminen lähtötilanteessa.

Otoskoon laskenta: Otoskoon laskenta perustuu kaksisuuntaiseen testiin. Saatavilla olevan kirjallisuuden perusteella deliriumin prosenttiosuuden terminaalipotilailla arvioidaan olevan 86 %. 15 %:n eroa pidetään kliinisesti merkittävänä. Tyypin 1 virheen todennäköisyys on 5 %. Ryhmät analysoidaan hoitoaikoperiaatteen mukaisesti. 80 %:n tehon saavuttamiseksi kliinisesti merkityksellisen eron havaitsemiseksi tarvitaan 117 potilasta ryhmää kohden.

- Tilastollinen analyysi: Kaikki analyysit suoritetaan hoitotarkoitusperiaatteen mukaisesti. Imputaatiotekniikoita käytetään epätäydellisten tietojen täydentämiseen, mikä takaa sen ryhmän kaikkien osallistujien analyysin, joihin heidät on satunnaistettu. Käyttämämme menetelmä riippuu puuttuvien arvojen osuudesta ja oletuksista, joita voidaan tehdä puuttumismekanismista tiedonkeruun jälkeen: Jos epätäydellisten tapausten prosenttiosuus on pienempi tai yhtä suuri kuin 5%, teemme käyttää yhtä stokastista imputointia tietojoukon imputoimiseen, koska tarkkuusero, joka johtuu siitä, että imputaatioiden välistä varianssia ei oteta huomioon, on todennäköisesti merkityksetön. Jos epätäydellisten tietueiden osuus ylittää 5 %, käytetään moninkertaista imputointia. Siinä tapauksessa imputaatioiden määräksi asetetaan 10. Molemmissa imputointistrategioissa lasketut arvot piirretään käyttämällä ennakoivaa keskiarvosovitusta täysin ehdollisesti määritellyn mallin kanssa. Jos tietojen keräämisen jälkeen oletamme, että tiedot puuttuvat ei satunnaisesti, imputoimme käyttämällä puuttuvaa ei satunnaista -mekanismia (jälleen kerran käyttämällä yhtä tai useampaa imputaatiota) ja suoritamme herkkyysanalyysin nähdäksemme, ovatko johtopäätöksemme luotettavia. .

ETIIKKA:

Tutkimus toteutetaan Helsingin 7. julistuksen (Fortaleza 2013) periaatteiden ja ihmisiin kohdistuvan lääketieteellisen tutkimuksen lain mukaisesti. Kaikilta osallistujilta on hankittava kirjallinen tietoinen suostumus ennen osallistumista. Seurannan suorittaa riippumaton laitos, joka noudattaa kansainvälisiä ICH-GCP-ohjeita.

Tiedot syötetään sähköisiin tapausraporttilomakkeisiin (eCRF), joissa käytetään tietojen syötteen validointia. Tätä sähköistä tiedonhallintajärjestelmää isännöi ulkopuolinen laitos ja se noudattaa kaikkia soveltuvia tietoturvamääräyksiä. Vain tutkimukseen osallistuvan tutkimushenkilöstön valtuutetut jäsenet pääsevät järjestelmään. Täydellinen kirjausketju säilytetään. Tietojen tallennus on turvattu isäntälaitoksen säännöllisillä varmuuskopioilla. Tietoja säilytetään 15 vuotta.

Analyyseissa, raporteissa tai julkaisuissa ei mainita tunnistettavia aiheita. Tutkittavien luottamuksellisuuden turvaamiseksi kaikki tiedot yhdistetään tutkittavaan vain numeerisella tunnistekoodilla, jonka avaimen turvaa tutkija. Laboratorio tuhoaa eGFR:n määritystä varten otetut verinäytteet viikon kuluttua, eikä niitä käytetä muuhun kuin tutkimuspöytäkirjassa kuvattuun tarkoitukseen.

Kunkin ryhmän 30 ensimmäisen osallistujan seurannan päätyttyä, eli kuoleman jälkeen, suoritetaan välianalyysi primaarisille ja toissijaisille tutkimusparametreille. Yli 50 %:n ero interventio- ja kontrolliryhmän välillä ensisijaisen tutkimusparametrin osalta katsotaan osoituksena siitä, että toinen ryhmä on vahingoittunut merkittävästi enemmän kuin toinen. Kun tämä ero ei voi johtua muista tekijöistä, kuten lähtötilanteen ominaisuuksien epätasaisesta jakautumisesta, erityisesti muun lääkkeen käytöstä, pidetään epäeettisenä sulkea jokin ryhmästä yhden opioidin paremmuudesta. Siksi tätä mahdollista tilannetta pidetään pysäytyssäännönä.

Työkyvyttömien koehenkilöiden vastalause: Koska suurin osa kuolevista potilaista kokee kognitiivisten toimintojen heikkenemistä eivätkä pysty enää reagoimaan riittävästi, on olennaista, että tätä työkyvytöntä väestöä ei suljeta pois tutkimuksestamme. Kun osallistuja on tai on tullut toimintakyvyttömäksi, hänen laillinen edustajansa päättää osallistuuko tutkittava tutkimukseen vai ei, ellei tutkittava ole aiemmin nimenomaisesti toisin ilmoittanut. Merkkejä johdonmukaisesta vastustuksesta tai vastustuksesta jollekin tutkimusmenettelylle sisällyttämisen jälkeen on pidettävä ilmauksena osallistujan halusta olla osallistumatta tutkimukseen enää. Näin ollen hänet poistetaan tutkimuksesta välittömästi. Jos toimintakyvytön osallistuja osoittaa vastustavansa tai vastustavansa jatkuvaa ihonalaista antotapaa (esimerkiksi poistamalla infuusioletku tai -neula), hoitava lääkäri päättää, onko opioidin CSCI-hoidon jatkaminen lääketieteellinen välttämättömyys vakavan kärsimyksen välttämiseksi. kivusta. Kun lääketieteellistä tarvetta ei ole tai kun riittävä kivunhallinta on muuten saavutettavissa, koehenkilö ei saa enää osallistua tutkimukseen ja hänet vedetään pois tutkimuksesta.