Neurotoxiska biverkningar av morfin och oxikodon för smärta hos terminala patienter med nedsatt njurfunktion (MOSART)

INTRODUKTION OCH MOTIVERING:

Betydande smärta är ett vanligt tillstånd hos döende patienter. Kontinuerlig subkutan infusion (CSCI) av opioider är hörnstenen i behandlingen av smärta i denna sista fas av livet. Även om morfin är den mest använda opioid i detta avseende, börjar dess huvudsakliga metaboliter att ackumuleras när njurfunktionen minskar, vilket ofta är fallet hos döende patienter. Ansamlingen av en av dessa metaboliter, morfin-3-glukuronid (M3G), är associerad med neurotoxiska biverkningar som delirium, allodyni och hyperalgesi. Dessa negativa effekter kan i hög grad påverka patientens komfort under de sista dagarna av livet. De centrala effekterna av cirkulerande metaboliter av oxikodon är å andra sidan försumbara. Av teoretiska överväganden bör därför CSCI av oxikodon för behandling av smärta hos döende patienter med nedsatt njurfunktion resultera i en minskad förekomst av neurotoxiska biverkningar delirium och allodyni/hyperalgesi jämfört med morfin. Studier av tillräcklig kvalitet som undersöker den kliniska effekten av denna hypotes saknas dock för närvarande.

MÅL:

Syftet med denna studie är att undersöka om och i vilken utsträckning förekomsten av de neurotoxiska biverkningarna delirium och allodyni/hyperalgesi skiljer sig mellan morfin och oxikodon, administrerat genom kontinuerlig subkutan infusion (CSCI), för behandling av smärta hos döende patienter med en nedsatt njurfunktion.

Primärt mål: Att jämföra prevalensen av delirium mellan oxikodon och morfin, administrerat av CSCI, för behandling av smärta hos döende patienter med nedsatt njurfunktion.

Sekundärt mål: Att jämföra prevalensen av allodyni/hyperalgesi mellan oxikodon och morfin, administrerat av CSCI, för behandling av smärta hos döende patienter med nedsatt njurfunktion.

Hypotes: CSCI av oxikodon för behandling av smärta hos döende patienter med nedsatt njurfunktion resulterar i minskad förekomst av neurotoxiska biverkningar delirium och allodyni/hyperalgesi jämfört med morfin.

STUDERA DESIGN:

En interventionsstudie, utformad som en randomiserad, kontrollerad, observatörsblind, multicenter, överlägsenhetsstudie (RCT) med två parallella grupper av antingen CSCI med morfin eller oxikodon, med ett 1:1-allokeringsförhållande. Den totala tiden för uppföljning är från början av CSCI med den tilldelade opioid till döden.

STUDERA BEFOLKNING:

Studien kommer att genomföras på hospice och både somatiska och psykogeriatriska (PG) avdelningar på vårdhem i södra Nederländerna. 15 äldreboenden och 1 hospice deltar. Det totala antalet vårdplatser på dessa platser är cirka 875 (350 somatiska vårdplatser, 519 PG-bäddar och 6 hospice-bäddar), dök över 54 avdelningar (24 somatiska avdelningar, 29 PG-avdelningar, 1 hospice). För att vara berättigad att delta i denna studie måste en vuxen försöksperson vara i döende fasen, d.v.s. dödsfall inom en snar framtid förväntas av behandlande läkare, och start av CSCI med en opioid för behandling av smärta måste indikeras av den behandlande läkaren.

STUDIEPROCEDUR:

Efter att skriftligt informerat samtycke har erhållits görs randomisering mellan CSCI med morfin eller oxikodon. Resultatmått kommer att samlas in 3 gånger i veckan fram till deltagarens död. En venpunktion i syfte att fastställa den faktiska njurfunktionen vid baslinjen utförs vid det första besöket. Två veckor efter en deltagares död, och endast när ett separat skriftligt informerat samtycke har erhållits, kommer en betydande annan eller juridisk representant att kontaktas för en intervju där den upplevda kvaliteten på att dö bedöms med hjälp av den nederländska översättningen av Quality of Dying och död (QoDD) frågeformulär.

Randomisering: För att förhindra en ojämn fördelning av relevanta prognostiska faktorer kommer allokeringen att stratifieras med hjälp av minimering för typ av avdelning (somatisk eller psykogeriatrisk, representerande frånvaro eller närvaro av ett kliniskt relevant stadium av demens och därmed indirekt även status för mental och kommunikativ förmåga) och för närvaro eller frånvaro av opioidanvändning vid baslinjen.

Beräkning av provstorlek: Beräkning av provstorlek baseras på ett tvåsidigt test. Baserat på tillgänglig litteratur uppskattas andelen delirium hos terminala patienter till 86 %. En skillnad på 15 % anses vara kliniskt relevant. Sannolikheten för ett typ 1-fel är fixerad till 5 %. Grupper analyseras enligt intention to treat-principen. För att uppnå en kraft på 80 % för att upptäcka en kliniskt relevant skillnad behövs 117 patienter per grupp.

- Statistisk analys: Alla analyser kommer att utföras enligt intention-to-treat-principen. Imputeringstekniker kommer att användas för att komplettera ofullständiga data, vilket garanterar analys av alla deltagare i gruppen de tilldelades genom randomisering. Metoden vi kommer att använda kommer att bero på andelen saknade värden och på de antaganden som kan göras om felmekanismen efter insamling av data: Om andelen ofullständiga fall är mindre än, eller lika med, 5 %, kommer att använda enkel stokastisk imputering för att imputera datamängden, eftersom skillnaden i precision på grund av att man inte tar hänsyn till varians mellan imputering sannolikt kommer att vara försumbar. Om andelen ofullständiga poster överstiger 5 % kommer multipel imputering att användas. I så fall kommer antalet imputationer att sättas till 10. För båda imputeringsstrategierna kommer de imputerade värdena att ritas med hjälp av prediktiv medelvärdesmatchning med en helt villkorligt specificerad modell. Om vi ​​efter insamling av data förväntar oss att data saknas inte slumpmässigt, kommer vi att imputera med hjälp av en saknad inte slumpmässig mekanism (igen, med en eller flera imputering), och utföra en känslighetsanalys för att se om våra slutsatser är robusta .

ETIK:

Studien kommer att genomföras enligt principerna i den sjunde Helsingforsdeklarationen (Fortaleza 2013) och i enlighet med lagen om medicinsk forskning som involverar människor. Skriftligt informerat samtycke måste erhållas innan deltagande för alla deltagare. Övervakning kommer att utföras av en oberoende institution som följer de internationella ICH-GCP-riktlinjerna.

Data kommer att matas in i elektroniska fallrapportformulär (eCRF), med hjälp av datainmatningsvalidering. Detta elektroniska datahanteringssystem är värd för en extern institution och följer alla tillämpliga bestämmelser om datasäkerhet. Endast auktoriserade medlemmar av forskningspersonalen som är involverade i studien kommer att ha tillgång till systemet. En fullständig revisionskedja kommer att hållas. Datalagring säkras genom regelbundna säkerhetskopieringar av värdinstitutionen. Data kommer att lagras i 15 år.

Inga identifierbara hänvisningar till ämnen kommer att göras i analyser, rapporter eller publikationer. För att skydda försökspersonernas konfidentialitet kommer all data endast att kopplas till en individ med en numerisk identifieringskod, vars nyckel kommer att skyddas av utredaren. Blodprover för att bestämma eGFR kommer att förstöras av laboratoriet efter 1 vecka och kommer inte att användas för något annat ändamål än vad som beskrivs i studieprotokollet.

En interimsanalys kommer att utföras för de primära och sekundära studieparametrarna efter avslutad uppföljning, d.v.s. dödsfall, av de första 30 deltagarna i varje grupp. En skillnad mellan interventions- och kontrollgruppen på mer än 50 % för den primära studieparametern anses vara en indikation på att en av grupperna är signifikant mer skadad än den andra. När denna skillnad inte kan bidra till andra faktorer, som en ojämn fördelning av baslinjeegenskaper, särskilt annan medicinanvändning, anses det vara oetiskt att undanhålla en av grupperna från en av opioidernas överlägsenhet. Därför betraktas denna potentiella situation som en stoppregel.

Invändning från handikappade försökspersoner: Eftersom majoriteten av döende patienter upplever en försämring av kognitiva funktioner och inte längre kan svara på ett adekvat sätt, är det viktigt att denna funktionshindrade population inte exkluderas i vår studie. När en deltagare är eller har blivit arbetsoförmögen bestämmer hans eller hennes juridiska ombud om försökspersonen ska delta i studien eller inte, om inte försökspersonen tidigare uttryckligen har angett annat. Tecken på konsekvent invändning eller motstånd mot någon av studieprocedurerna efter inkludering måste betraktas som ett uttryck för deltagarens önskan att inte längre delta i studien. Följaktligen kommer han eller hon att dras tillbaka från studien omedelbart. Om en funktionshindrad deltagare visar tecken på invändning eller motstånd mot den kontinuerliga subkutana administreringsvägen (till exempel genom att ta bort infusionsröret eller nålen) kommer den behandlande läkaren att avgöra om fortsatt CSCI av en opioid är en medicinsk nödvändighet för att undvika allvarligt lidande av smärta. När det inte finns något medicinskt behov eller när adekvat smärtkontroll kan uppnås på annat sätt, är det inte tillåtet för försökspersonen att delta i studien längre och han/hon kommer att dras ur studien.