A morfium és az oxikodon neurotoxikus káros hatásai fájdalomra csökkent vesefunkciójú betegeknél (MOSART)

BEVEZETÉS ÉS INDOKOLÁS:

A súlyos fájdalom gyakori állapot a haldokló betegeknél. Az opioidok folyamatos szubkután infúziója (CSCI) a fájdalom kezelésének sarokköve az élet utolsó szakaszában. Bár e tekintetben a morfium a leggyakrabban használt opioid, fő metabolitjai akkor kezdenek felhalmozódni, amikor a vesefunkció csökken, ahogy ez gyakran előfordul haldokló betegeknél. Ezen metabolitok egyikének, a morfin-3-glükuronidnak (M3G) felhalmozódása olyan neurotoxikus mellékhatásokkal jár, mint a delírium, allodynia és hiperalgézia. Ezek a káros hatások nagymértékben befolyásolhatják a beteg kényelmét élete utolsó napjaiban. Az oxikodon keringő metabolitjainak központi hatása ezzel szemben elhanyagolható. Elméleti megfontolások alapján az oxikodon CSCI-jének csökkent vesefunkciójú, haldokló betegek fájdalmának kezelésére a morfiumhoz képest csökkentenie kell a neurotoxikus mellékhatások, a delírium és az allodynia/hiperalgézia előfordulását. Ennek a hipotézisnek a klinikai hatását vizsgáló, megfelelő minőségű tanulmányok azonban jelenleg hiányoznak.

CÉLKITŰZÉSEK:

A tanulmány célja annak vizsgálata, hogy a delírium és az allodynia/hiperalgézia neurotoxikus mellékhatásainak előfordulása eltér-e, és ha igen, milyen mértékben a folyamatos szubkután infúzióval (CSCI) beadott morfin és oxikodon között a fájdalom kezelésére haldokló betegeknél. csökkent vesefunkció.

Elsődleges cél: Összehasonlítani a delírium prevalenciáját az oxikodon és a CSCI által beadott morfium között, csökkent vesefunkciójú, haldokló betegek fájdalmának kezelésére.

Másodlagos cél: Összehasonlítani az allodynia/hiperalgézia prevalenciáját az oxikodon és a CSCI által beadott morfium között haldokló, csökkent vesefunkciójú betegek fájdalmának kezelésére.

Hipotézis: Az oxikodon CSCI csökkent vesefunkciójú, haldokló betegek fájdalmának kezelésére a morfiumhoz képest csökkenti a neurotoxikus mellékhatások, a delírium és allodynia/hiperalgézia előfordulását.

DIZÁJNT TANULNI:

Egy intervenciós vizsgálat, amelyet randomizált, kontrollált, megfigyelői vak, többközpontú, felsőbbrendűségi vizsgálatként (RCT) terveztek két párhuzamos CSCI csoporttal morfinnal vagy oxikodonnal, 1:1 allokációs aránnyal. A követés teljes ideje a CSCI kezdetétől a kijelölt opioiddal a halálig tart.

TANULMÁNYOSSÁG:

A vizsgálatot Hollandia déli részének hospicein, valamint idősotthonok szomatikus és pszichogerátriai (PG) osztályain végzik majd. 15 idősotthon és 1 hospice vesz részt. Az összes ágyszám ezeken a helyeken körülbelül 875 (350 szomatikus ágy, 519 PG ágy és 6 hospice ágy), 54 kórteremben merülve (24 szomatikus kórterem, 29 PG kórterem, 1 hospice). Ahhoz, hogy részt vehessen ebben a vizsgálatban, egy felnőtt alanynak haldokló fázisban kell lennie, azaz a közeljövőben bekövetkező halált a kezelőorvosnak kell jeleznie, és a fájdalomcsillapító opioiddal végzett CSCI megkezdését jeleznie kell a kezelőorvos.

TANULMÁNYI ELJÁRÁS:

Az írásos beleegyezés megszerzése után a CSCI morfinnal vagy oxikodonnal történő randomizálását végezzük. A végeredmény mérésére heti 3 alkalommal kerül sor a résztvevő haláláig. Az első vizit alkalmával vénapunkciót kell végezni a tényleges kiindulási vesefunkció meghatározása céljából. Két héttel a résztvevő halála után, és csak külön írásos beleegyező nyilatkozat megszerzése után, egy másik jelentős vagy jogi képviselővel felvesznek egy interjút, amely során a haldoklás minősége holland fordítása alapján értékelik a haldoklás észlelt minőségét. és a halál (QoDD) kérdőív.

Randomizálás: A releváns prognosztikai tényezők egyenetlen eloszlásának megakadályozása érdekében az allokációt az osztály típusának minimalizálásával rétegzik (szomatikus vagy pszichogerátriai, amely a demencia klinikailag releváns stádiumának hiányát vagy jelenlétét jelenti, és ezáltal közvetve a mentális és mentális állapotot is). kommunikációs képességek) és a kiindulási opioidhasználat megléte vagy hiánya.

Mintaméret-számítás: A mintanagyság számítása kétoldali teszten alapul. A rendelkezésre álló irodalom alapján a delírium százalékos arányát a terminális betegekben 86%-ra becsülik. A 15%-os eltérés klinikailag relevánsnak tekinthető. Az 1-es típusú hiba valószínűsége 5%-ban van rögzítve. A csoportokat a kezelési szándék elvének megfelelően elemezzük. Ahhoz, hogy a klinikailag releváns eltérés kimutatására 80%-os teljesítményt lehessen elérni, csoportonként 117 betegre van szükség.

- Statisztikai elemzés: Valamennyi elemzést a kezelési szándék elvének megfelelően kell elvégezni. Imputációs technikákat alkalmazunk a hiányos adatok kiegészítésére, ezáltal garantálva a véletlenszerű besorolás útján besorolt ​​csoport összes résztvevőjének elemzését. Az általunk alkalmazott módszer a hiányzó értékek arányától és az adatgyűjtést követően a hiányossági mechanizmusra vonatkozó feltételezésektől függ: Ha a hiányos esetek százalékos aránya kisebb vagy egyenlő, mint 5%, akkor egyetlen sztochasztikus imputációt fog használni az adatkészlet imputálásához, mivel a pontosságbeli különbség, amely az imputációk közötti variancia figyelmen kívül hagyásából adódik, valószínűleg elhanyagolható. Ha a hiányos rekordok aránya meghaladja az 5%-ot, többszörös imputációt alkalmazunk. Ebben az esetben az imputációk száma 10 lesz. Mindkét imputációs stratégia esetében az imputált értékeket prediktív átlagillesztéssel rajzolják meg egy teljesen feltételesen meghatározott modellel. Ha az adatok összegyűjtése után arra számítunk, hogy az adatok nem véletlenszerűen hiányoznak, akkor a hiányzó, nem véletlenszerű mechanizmus segítségével imputáljuk (ismét egyszeri vagy többszörös imputációt használva), és érzékenységelemzést végzünk, hogy megbizonyosodjunk arról, hogy következtetéseink megalapozottak-e. .

ETIKA:

A vizsgálatot a 7. Helsinki Nyilatkozat (Fortaleza 2013) alapelvei és az emberi alanyokat érintő orvosi kutatásokról szóló törvény szerint hajtják végre. A részvétel előtt minden résztvevőtől írásos beleegyezést kell kérni. A monitorozást egy független intézmény végzi, amely követi a nemzetközi ICH-GCP irányelveket.

Az adatok elektronikus esetjelentési űrlapokon (eCRF) kerülnek rögzítésre, adatbeviteli ellenőrzést alkalmazva. Ezt az elektronikus adatkezelési rendszert egy külső intézmény üzemelteti, és megfelel minden vonatkozó adatbiztonsági előírásnak. Csak a vizsgálatban részt vevő kutatószemélyzet jogosult tagjai férhetnek hozzá a rendszerhez. A rendszer teljes ellenőrzési nyomvonalat vezet. Az adattárolást a fogadó intézmény rendszeres biztonsági mentésekkel biztosítja. Az adatokat 15 évig tároljuk.

Az elemzésekben, jelentésekben vagy publikációkban nem tesznek azonosítható hivatkozást a témákra. Az alanyok titkosságának védelme érdekében minden adatot csak egy numerikus azonosító kód köt össze az alanyhoz, amelynek kulcsát a nyomozó őrzi. Az eGFR meghatározására szolgáló vérmintákat a laboratórium 1 hét elteltével megsemmisíti, és a vizsgálati protokollban leírtakon kívül más célra nem használja fel.

Az egyes csoportok első 30 résztvevőjének utánkövetése, azaz halála után időközi elemzést végeznek az elsődleges és másodlagos vizsgálati paraméterekre. Az intervenciós és a kontrollcsoport közötti 50%-ot meghaladó eltérés az elsődleges vizsgálati paraméter tekintetében azt jelzi, hogy az egyik csoport szignifikánsan jobban sérült, mint a másik. Ha ez a különbség nem járulhat hozzá más tényezőkhöz, például az alapjellemzők egyenetlen eloszlásához, különösen az egyéb gyógyszerhasználathoz, etikátlannak tartják, hogy valamelyik csoportot megtagadják az egyik opioid felsőbbrendűsége alól. Ezért ezt a lehetséges helyzetet megállási szabálynak tekintik.

A cselekvőképtelen alanyok kifogása: Mivel a haldokló betegek többsége kognitív funkcióiban romlik, és már nem tud megfelelően reagálni, ezért elengedhetetlen, hogy ezt a cselekvőképtelen populációt ne zárjuk ki vizsgálatunkból. Ha a résztvevő cselekvőképtelen vagy cselekvőképtelenné válik, törvényes képviselője dönti el, hogy az alany részt vesz-e a vizsgálatban vagy sem, kivéve, ha az alany korábban kifejezetten másként jelezte. A felvétel utáni bármely vizsgálati eljárással szembeni következetes tiltakozás vagy ellenállás jeleit úgy kell tekinteni, mint a résztvevő azon óhaját, hogy a továbbiakban ne vegyen részt a vizsgálatban. Következésképpen azonnal kivonják a vizsgálatból. Abban az esetben, ha egy cselekvőképtelen résztvevő tiltakozás vagy rezisztencia jeleit mutatja a folyamatos szubkután beadási móddal szemben (például az infúziós cső vagy tű eltávolításával), a kezelőorvos dönti el, hogy az opioid CSCI folytatása orvosi szükségszerűség-e a súlyos szenvedés elkerülése érdekében. a fájdalomtól. Ha nincs orvosi szükség, vagy ha más módon megfelelő fájdalomcsillapítás érhető el, az alany a továbbiakban nem vehet részt a vizsgálatban, és kivonják a vizsgálatból.