Neurotoxische bijwerkingen van morfine en oxycodon voor pijn bij terminale patiënten met een verminderde nierfunctie (MOSART)

INLEIDING EN RATIONALE:

Aanzienlijke pijn is een veel voorkomende aandoening bij stervende patiënten. Continue subcutane infusie (CSCI) van opioïden is de hoeksteen bij de behandeling van pijn in deze laatste levensfase. Hoewel morfine in dit opzicht het meest gebruikte opioïde is, beginnen de belangrijkste metabolieten zich op te stapelen wanneer de nierfunctie afneemt, zoals vaak het geval is bij stervende patiënten. De accumulatie van een van deze metabolieten, morfine-3-glucuronide (M3G), gaat gepaard met neurotoxische bijwerkingen zoals delirium, allodynie en hyperalgesie. Deze nadelige effecten kunnen het comfort van de patiënt in de laatste dagen van zijn leven sterk aantasten. De centrale effecten van circulerende metabolieten van oxycodon zijn daarentegen verwaarloosbaar. Op theoretische gronden zou CSCI van oxycodon voor de behandeling van pijn bij stervende patiënten met een verminderde nierfunctie daarom moeten leiden tot een verminderd optreden van de neurotoxische bijwerkingen delirium en allodynie/hyperalgesie in vergelijking met morfine. Op dit moment ontbreken echter studies van voldoende kwaliteit die het klinische effect van deze hypothese onderzoeken.

DOELSTELLINGEN:

Het doel van deze studie is te onderzoeken of en in hoeverre het optreden van de neurotoxische bijwerkingen delirium en allodynie/hyperalgesie verschilt tussen morfine en oxycodon, toegediend via continuous subcutaneous infusion (CSCI), voor de behandeling van pijn bij stervende patiënten met een verminderde nierfunctie.

Primaire doelstelling: het vergelijken van de prevalentie van delirium tussen oxycodon en morfine, toegediend via CSCI, voor de behandeling van pijn bij stervende patiënten met een verminderde nierfunctie.

Secundaire doelstelling: het vergelijken van de prevalentie van allodynie/hyperalgesie tussen oxycodon en morfine, toegediend via CSCI, voor de behandeling van pijn bij stervende patiënten met een verminderde nierfunctie.

Hypothese: CSCI van oxycodon voor de behandeling van pijn bij stervende patiënten met een verminderde nierfunctie resulteert in een verminderd optreden van de neurotoxische bijwerkingen delirium en allodynie/hyperalgesie in vergelijking met morfine.

STUDIE ONTWERP:

Een interventiestudie, opgezet als een gerandomiseerde, gecontroleerde, door de waarnemer geblindeerde, multicenter, superioriteitsstudie (RCT) met twee parallelle groepen van CSCI met morfine of oxycodon, met een toewijzingsverhouding van 1:1. De totale tijd van follow-up is vanaf het begin van CSCI met het toegewezen opioïde tot overlijden.

ONDERZOEKSBEVOLKING:

Het onderzoek wordt uitgevoerd in hospices en zowel somatische als psychogeriatrische (PG) afdelingen van verpleeghuizen in Zuid-Nederland. 15 verpleeghuizen en 1 hospice doen mee. Het totale aantal bedden op deze locaties is ongeveer 875 (350 somatische bedden, 519 PG-bedden en 6 hospice-bedden), verdeeld over 54 afdelingen (24 somatische afdelingen, 29 PG-afdelingen, 1 hospice). Om in aanmerking te komen voor deelname aan dit onderzoek, moet een volwassen proefpersoon zich in de stervensfase bevinden, d.w.z. de behandelend arts verwacht in de nabije toekomst te overlijden, en het begin van CSCI met een opioïde voor de behandeling van pijn moet worden aangegeven door de behandelend arts.

STUDIEPROCEDURE:

Nadat schriftelijke geïnformeerde toestemming is verkregen, wordt randomisatie uitgevoerd tussen CSCI met morfine of oxycodon. Uitkomstmaten worden 3 keer per week verzameld tot het overlijden van de deelnemer. Bij het eerste bezoek wordt een venapunctie uitgevoerd om de werkelijke nierfunctie bij baseline vast te stellen. Twee weken na het overlijden van een deelnemer, en alleen wanneer een afzonderlijke schriftelijke geïnformeerde toestemming is verkregen, wordt een partner of wettelijke vertegenwoordiger gecontacteerd voor een interview waarin de waargenomen kwaliteit van sterven wordt beoordeeld aan de hand van de Nederlandse vertaling van de Quality of Dying en dood (QoDD) vragenlijst.

Randomisatie: Om een ​​scheve verdeling van relevante prognostische factoren te voorkomen, zal de toewijzing worden gestratificeerd door middel van minimalisatie naar type afdeling (somatisch of psychogeriatrisch, representatief voor aan- of afwezigheid van een klinisch relevant stadium van dementie en daarmee indirect ook status van psychisch en communicatieve vaardigheden) en voor aan- of afwezigheid van opioïdengebruik bij baseline.

Berekening van de steekproefomvang: De berekening van de steekproefomvang is gebaseerd op een tweezijdige toetsing. Op basis van de beschikbare literatuur wordt het percentage delirium bij terminale patiënten geschat op 86%. Een verschil van 15% wordt als klinisch relevant beschouwd. De kans op een type 1 fout is vastgesteld op 5%. Groepen worden geanalyseerd volgens het intention-to-treat-principe. Om een ​​power van 80% te bereiken voor het detecteren van een klinisch relevant verschil, zijn 117 patiënten per groep nodig.

- Statistische analyse: Alle analyses worden uitgevoerd volgens het intention-to-treat principe. Imputatietechnieken zullen worden gebruikt voor het aanvullen van onvolledige gegevens, waardoor analyse van alle deelnemers in de groep waaraan ze door randomisatie zijn toegewezen, gegarandeerd is. De methode die we zullen gebruiken, hangt af van het aandeel ontbrekende waarden en van de aannames die kunnen worden gedaan over het ontbrekende mechanisme na het verzamelen van de gegevens: Als het percentage onvolledige gevallen kleiner is dan of gelijk is aan 5%, zal enkelvoudige stochastische imputatie gebruiken om de dataset toe te rekenen, aangezien het verschil in precisie als gevolg van het niet in aanmerking nemen van variantie tussen imputaties waarschijnlijk verwaarloosbaar is. Als het aandeel onvolledige dossiers groter is dan 5%, wordt er gebruik gemaakt van meervoudige imputatie. In dat geval wordt het aantal imputaties op 10 gesteld. Voor beide imputatiestrategieën zullen de geïmputeerde waarden worden getrokken met behulp van voorspellende gemiddelde matching met een volledig voorwaardelijk gespecificeerd model. Als we na het verzamelen van de gegevens verwachten dat gegevens niet willekeurig ontbreken, imputeren we met behulp van een ontbrekend niet willekeurig mechanisme (wederom met enkelvoudige of meervoudige imputatie) en voeren we een gevoeligheidsanalyse uit om te zien of onze conclusies robuust zijn .

ETHIEK:

Het onderzoek zal worden uitgevoerd volgens de principes van de 7e Verklaring van Helsinki (Fortaleza 2013) en in overeenstemming met de wet op medisch onderzoek met mensen. Schriftelijke geïnformeerde toestemming moet worden verkregen vóór deelname voor alle deelnemers. Monitoring zal worden uitgevoerd door een onafhankelijke instelling die de internationale ICH-GCP-richtlijnen volgt.

Gegevens worden ingevoerd in elektronische Case Report Forms (eCRF's), waarbij gebruik wordt gemaakt van gegevensinvoervalidatie. Dit elektronisch datamanagementsysteem wordt gehost door een externe instelling en voldoet aan alle geldende regelgeving op het gebied van databeveiliging. Alleen geautoriseerde leden van het bij de studie betrokken onderzoekspersoneel hebben toegang tot het systeem. Er wordt een volledige audittrail bijgehouden. Gegevensopslag wordt beveiligd door regelmatige back-ups door de gastinstelling. Gegevens worden 15 jaar bewaard.

In analyses, rapporten of publicaties zal geen herkenbare verwijzing naar onderwerpen worden gemaakt. Om de vertrouwelijkheid van proefpersonen te beschermen, worden alle gegevens alleen aan een proefpersoon gekoppeld door middel van een numerieke identificatiecode, waarvan de sleutel door de onderzoeker wordt beveiligd. Bloedmonsters voor het bepalen van de eGFR worden na 1 week door het laboratorium vernietigd en niet voor andere doeleinden gebruikt dan beschreven in het onderzoeksprotocol.

Een tussentijdse analyse zal worden uitgevoerd voor de primaire en secundaire onderzoeksparameters na het einde van de follow-up, d.w.z. overlijden, van de eerste 30 deelnemers in elke groep. Een verschil tussen de interventie- en controlegroep van meer dan 50% voor de primaire onderzoeksparameter wordt beschouwd als een indicatie dat een van de groepen significant meer schade lijdt dan de andere. Wanneer dit verschil niet kan worden toegeschreven aan andere factoren, zoals een ongelijke verdeling van basiskenmerken, met name ander medicijngebruik, wordt het als onethisch beschouwd om een ​​van de groepen de superioriteit van een van de opioïden te onthouden. Daarom wordt deze mogelijke situatie beschouwd als een stopregel.

Bezwaar door wilsonbekwame proefpersonen: Aangezien het grootste deel van de stervende patiënten een achteruitgang in cognitieve functies ervaart en niet meer in staat is om adequaat te reageren, is het essentieel dat deze wilsonbekwame populatie niet wordt uitgesloten in ons onderzoek. Wanneer een deelnemer arbeidsongeschikt is of is geworden, beslist zijn of haar wettelijke vertegenwoordiger of de proefpersoon al dan niet aan het onderzoek zal deelnemen, tenzij de proefpersoon vooraf uitdrukkelijk anders heeft aangegeven. Tekenen van consistent bezwaar of weerstand tegen een van de onderzoeksprocedures na opname moeten worden beschouwd als een uiting van de wens van de deelnemer om niet langer aan het onderzoek deel te nemen. Bijgevolg wordt hij of zij onmiddellijk uit het onderzoek teruggetrokken. Indien een wilsonbekwame deelnemer tekenen van bezwaar of weerstand vertoont tegen de continue subcutane toedieningsweg (bijvoorbeeld door verwijdering van de infuusslang of naald), zal de behandelend arts beslissen of voortzetting van CSCI van een opioïde een medische noodzaak is om ernstig lijden te voorkomen van pijn. Wanneer er geen medische noodzaak is of wanneer op een andere manier adequate pijnbestrijding kan worden bereikt, mag de proefpersoon niet langer deelnemen aan het onderzoek en zal hij/zij worden teruggetrokken uit het onderzoek.