Neurotoxické nežádoucí účinky morfinu a oxykodonu na bolest u terminálních pacientů se sníženou funkcí ledvin (MOSART)

ÚVOD A ODŮVODNĚNÍ:

Výrazná bolest je častým stavem u umírajících pacientů. Kontinuální subkutánní infuze (CSCI) opioidů je základním kamenem léčby bolesti v této poslední fázi života. Ačkoli je morfin v tomto ohledu nejčastěji používaným opioidem, jeho hlavní metabolity se začínají hromadit při poklesu funkce ledvin, jak je tomu často u umírajících pacientů. Akumulace jednoho z těchto metabolitů, morfin-3-glukuronidu (M3G), je spojena s neurotoxickými nežádoucími účinky, jako je delirium, alodynie a hyperalgezie. Tyto nežádoucí účinky mohou výrazně ovlivnit pacientovo pohodlí v posledních dnech života. Centrální účinky cirkulujících metabolitů oxykodonu jsou na druhé straně zanedbatelné. Na základě teoretických úvah by CSCI oxykodonu pro léčbu bolesti u umírajících pacientů se sníženou funkcí ledvin měl vést ke snížení výskytu neurotoxických nežádoucích účinků deliria a alodynie/hyperalgezie ve srovnání s morfinem. Dostatečně kvalitní studie zkoumající klinický efekt této hypotézy však v současnosti chybí.

CÍLE:

Cílem této studie je zjistit, zda a do jaké míry se výskyt neurotoxických nežádoucích účinků deliria a alodynie/hyperalgezie liší mezi morfinem a oxykodonem podávaným kontinuální subkutánní infuzí (CSCI) k léčbě bolesti u umírajících pacientů s snížená funkce ledvin.

Primární cíl: Porovnat prevalenci deliria mezi oxykodonem a morfinem podávaným CSCI k léčbě bolesti u umírajících pacientů se sníženou funkcí ledvin.

Sekundární cíl: Porovnat prevalenci alodynie/hyperalgezie mezi oxykodonem a morfinem, podávaným CSCI k léčbě bolesti u umírajících pacientů se sníženou funkcí ledvin.

Hypotéza: CSCI oxykodonu pro léčbu bolesti u umírajících pacientů se sníženou funkcí ledvin vede ke snížení výskytu neurotoxických nežádoucích účinků deliria a alodynie/hyperalgezie ve srovnání s morfinem.

STUDOVAT DESIGN:

Intervenční studie navržená jako randomizovaná, kontrolovaná, pozorovatelem zaslepená, multicentrická studie superiority (RCT) se dvěma paralelními skupinami buď CSCI s morfinem nebo oxykodonem, s alokačním poměrem 1:1. Celková doba sledování je od začátku CSCI s přiděleným opioidem do smrti.

STUDIJNÍ POPULACE:

Studie bude provedena v hospicích a na somatických i psychogeriatrických (PG) odděleních pečovatelských domů v jižní části Nizozemska. Účastní se 15 domů s pečovatelskou službou a 1 hospic. Celkový počet lůžek v těchto lokalitách se pohybuje kolem 875 (350 somatických lůžek, 519 lůžek PG a 6 hospicových lůžek), ponořených na 54 lůžkách (24 somatických lůžek, 29 PG lůžek, 1 hospic). Aby se dospělý subjekt mohl zúčastnit této studie, musí být ve fázi umírání, tj. ošetřující lékař očekává smrt v blízké budoucnosti a zahájení CSCI opioidem pro léčbu bolesti musí být indikováno ošetřujícího lékaře.

POSTUP STUDIA:

Po obdržení písemného informovaného souhlasu se provede randomizace mezi CSCI s morfinem nebo oxykodonem. Výsledky měření budou shromažďovány 3x týdně až do smrti účastníka. Při první návštěvě se provádí venepunkce za účelem stanovení skutečné renální funkce na začátku. Dva týdny po úmrtí účastníka a pouze po obdržení samostatného písemného informovaného souhlasu bude kontaktován významný jiný nebo právní zástupce za účelem pohovoru, ve kterém je posouzena vnímaná kvalita umírání pomocí holandského překladu kvality umírání. a Dotazník smrti (QoDD).

Randomizace: Aby nedocházelo k nerovnoměrnému rozložení relevantních prognostických faktorů, bude alokace stratifikována pomocí minimalizace pro typ oddělení (somatické nebo psychogeriatrické, představující nepřítomnost či přítomnost klinicky relevantního stadia demence a tím nepřímo i stavu mentálního a komunikativní schopnosti) a na přítomnost nebo nepřítomnost užívání opioidů na začátku studie.

Výpočet velikosti vzorku: Výpočet velikosti vzorku je založen na dvoustranném testu. Na základě dostupné literatury se procento deliria u terminálních pacientů odhaduje na 86 %. Rozdíl 15 % je považován za klinicky významný. Pravděpodobnost chyby typu 1 je pevně stanovena na 5 %. Skupiny jsou analyzovány podle principu záměru léčit. K dosažení 80% síly pro detekci klinicky relevantního rozdílu je zapotřebí 117 pacientů na skupinu.

- Statistická analýza: Všechny analýzy budou prováděny podle principu záměrné léčby. Pro doplnění neúplných dat budou použity imputační techniky, čímž bude zaručena analýza všech účastníků ve skupině, do které byli randomizací přiřazeni. Metoda, kterou použijeme, bude záviset na podílu chybějících hodnot a na předpokladech, které lze o mechanismu chybějících dat učinit po sběru dat: V případě, že procento neúplných případů je menší nebo rovno 5 %, bude k imputaci datového souboru používat jedinou stochastickou imputaci, protože rozdíl v přesnosti kvůli nezohlednění rozptylu mezi imputacemi bude pravděpodobně zanedbatelný. Pokud podíl neúplných záznamů přesáhne 5 %, použije se vícenásobná imputace. V takovém případě bude počet imputací nastaven na 10. Pro obě imputační strategie budou imputované hodnoty vykresleny pomocí prediktivního středního párování s plně podmíněně specifikovaným modelem. Pokud po sběru dat očekáváme, že data chybí ne náhodně, provedeme imputaci pomocí mechanismu chybějící, nikoli náhodně (opět s použitím jednoduchého nebo vícenásobného imputování) a provedeme analýzu citlivosti, abychom zjistili, zda jsou naše závěry robustní. .

ETIKA:

Studie bude provedena podle zásad 7. Helsinské deklarace (Fortaleza 2013) a v souladu se zákonem o lékařském výzkumu zahrnujícím lidské subjekty. Všichni účastníci musí před účastí získat písemný informovaný souhlas. Monitorování bude provádět nezávislá instituce, která se řídí mezinárodními směrnicemi ICH-GCP.

Údaje budou zadávány do elektronických formulářů pro hlášení případů (eCRFs), které využívají ověřování zadávání dat. Tento systém elektronické správy dat je provozován externí institucí a splňuje všechny platné předpisy týkající se bezpečnosti dat. Do systému budou mít přístup pouze oprávnění členové výzkumného personálu zapojené do studie. Úplná auditní stopa bude zachována. Ukládání dat je zabezpečeno pravidelným zálohováním hostitelské instituce. Data budou uchovávána po dobu 15 let.

V analýzách, zprávách nebo publikacích nebudou uvedeny žádné identifikovatelné odkazy na předměty. Pro ochranu důvěrnosti subjektů budou všechna data spojena se subjektem pouze číselným identifikačním kódem, jehož klíč bude střežit zkoušející. Vzorky krve pro stanovení eGFR budou laboratoří zničeny po 1 týdnu a nebudou použity k jinému účelu, než je popsáno v protokolu studie.

Po ukončení sledování, tj. úmrtí prvních 30 účastníků v každé skupině, bude provedena prozatímní analýza parametrů primární a sekundární studie. Rozdíl mezi intervenční a kontrolní skupinou o více než 50 % pro parametr primární studie se považuje za známku toho, že jedna ze skupin je významně poškozena více než druhá. Pokud tento rozdíl nelze přičíst jiným faktorům, jako je nerovnoměrné rozložení základních charakteristik, zejména užívání jiných léků, považuje se za neetické odepřít jedné ze skupin nadřazenosti jednoho z opioidů. Proto je tato potenciální situace považována za pravidlo zastavení.

Námitka nezpůsobilých subjektů: Vzhledem k tomu, že u velké části umírajících pacientů dochází k poklesu kognitivních funkcí a již nejsou schopni adekvátně reagovat, je nezbytné, aby tato nezpůsobilá populace nebyla v naší studii vyloučena. Pokud je nebo se účastník stane nezpůsobilým, jeho zákonný zástupce rozhodne, zda se subjekt zúčastní studie, nebo ne, pokud subjekt dříve výslovně neuvedl jinak. Známky soustavné námitky nebo odporu vůči jakémukoli postupu studie po zařazení musí být považovány za vyjádření přání účastníka dále se studie neúčastnit. V důsledku toho bude okamžitě ze studie vyřazen. V případě, že nezpůsobilý účastník vykazuje známky námitek nebo odporu vůči kontinuálnímu subkutánnímu podání (například odstraněním infuzní hadičky nebo jehly), ošetřující lékař rozhodne, zda je pokračování CSCI opioidu z lékařského hlediska nezbytností, aby se zabránilo vážnému utrpení od bolesti. Pokud to není z lékařského hlediska nutné nebo když lze dosáhnout adekvátní kontroly bolesti jinak, není již povoleno, aby se subjekt dále účastnil studie a bude ze studie vyřazen.