Nevrotoksiske bivirkninger av morfin og oksykodon for smerte hos terminale pasienter med nedsatt nyrefunksjon (MOSART)

INNLEDNING OG BEGRUNDELSE:

Betydelig smerte er en vanlig tilstand hos døende pasienter. Kontinuerlig subkutan infusjon (CSCI) av opioider er hjørnesteinen i behandling av smerte i denne siste fasen av livet. Selv om morfin er det mest brukte opioidet i denne forbindelse, begynner dets hovedmetabolitter å akkumulere når nyrefunksjonen reduseres, slik det ofte er tilfelle hos døende pasienter. Akkumulering av en av disse metabolittene, morfin-3-glukuronid (M3G), er assosiert med nevrotoksiske bivirkninger som delirium, allodyni og hyperalgesi. Disse uønskede effektene kan ha stor innvirkning på pasientens komfort de siste dagene av livet. De sentrale effektene av sirkulerende metabolitter av oksykodon er derimot ubetydelige. Ut fra teoretiske betraktninger bør CSCI av oksykodon for behandling av smerte hos døende pasienter med nedsatt nyrefunksjon derfor resultere i redusert forekomst av de nevrotoksiske bivirkningene delirium og allodyni/hyperalgesi sammenlignet med morfin. Studier av tilstrekkelig kvalitet som undersøker den kliniske effekten av denne hypotesen mangler imidlertid for øyeblikket.

MÅL:

Målet med denne studien er å undersøke om og i hvilken grad forekomsten av de nevrotoksiske bivirkningene delirium og allodyni/hyperalgesi er forskjellig mellom morfin og oksykodon, administrert ved kontinuerlig subkutan infusjon (CSCI), for behandling av smerte hos døende pasienter med en nedsatt nyrefunksjon.

Primært mål: Å sammenligne prevalensen av delirium mellom oksykodon og morfin, administrert av CSCI, for behandling av smerte hos døende pasienter med nedsatt nyrefunksjon.

Sekundært mål: Å sammenligne prevalensen av allodyni/hyperalgesi mellom oksykodon og morfin, administrert av CSCI, for behandling av smerte hos døende pasienter med nedsatt nyrefunksjon.

Hypotese: CSCI av oksykodon for behandling av smerte hos døende pasienter med nedsatt nyrefunksjon resulterer i redusert forekomst av de nevrotoksiske bivirkningene delirium og allodyni/hyperalgesi sammenlignet med morfin.

STUDERE DESIGN:

En intervensjonsstudie, designet som en randomisert, kontrollert, observatørblindet, multisenter, superioritetsstudie (RCT) med to parallelle grupper av enten CSCI med morfin eller oksykodon, med et 1:1-allokeringsforhold. Den totale oppfølgingstiden er fra starten av CSCI med det tilordnede opioidet til døden.

STUDIEBEFOLKNING:

Studien vil bli utført på hospice og både somatiske og psykogeriatriske (PG) avdelinger på sykehjem i den sørlige delen av Nederland. 15 sykehjem og 1 hospice deltar. Totalt antall senger på disse stedene er rundt 875 (350 somatiske senger, 519 PG-senger og 6 hospice-senger), dykket over 54 avdelinger (24 somatiske avdelinger, 29 PG-avdelinger, 1 hospice). For å være kvalifisert til å delta i denne studien, må en voksen person være i døende fase, dvs. død i nær fremtid forventes av behandlende lege, og oppstart av CSCI med et opioid for behandling av smerte må angis av den behandlende legen.

STUDIEPROSEDYRE:

Etter at skriftlig informert samtykke er innhentet, utføres randomisering mellom CSCI med morfin eller oksykodon. Resultatmål vil bli samlet 3 ganger i uken frem til deltakerens død. En venepunktur for å bestemme den faktiske nyrefunksjonen ved baseline utføres ved første besøk. To uker etter en deltakers død, og først når et separat skriftlig informert samtykke er innhentet, vil en betydelig annen eller juridisk representant bli kontaktet for et intervju hvor den opplevde kvaliteten på å dø vurderes ved å bruke den nederlandske oversettelsen av Quality of Dying og død (QoDD) spørreskjema.

Randomisering: For å hindre ujevn fordeling av relevante prognostiske faktorer, vil allokering bli stratifisert ved hjelp av minimering for type avdeling (somatisk eller psykogeriatrisk, som representerer fravær eller tilstedeværelse av et klinisk relevant stadium av demens og dermed indirekte også status for psykisk og kommunikative evner) og for tilstedeværelse eller fravær av opioidbruk ved baseline.

Beregning av prøvestørrelse: Beregning av prøvestørrelse er basert på en tosidig test. Basert på tilgjengelig litteratur er andelen delirium hos terminale pasienter estimert til 86 %. En forskjell på 15 % anses å være klinisk relevant. Sannsynligheten for en type 1 feil er fastsatt til 5 %. Grupper analyseres i henhold til intention to treat-prinsippet. For å oppnå en kraft på 80 % for å oppdage en klinisk relevant forskjell, trengs 117 pasienter per gruppe.

- Statistisk analyse: Alle analyser vil bli utført etter intention-to-treat-prinsippet. Imputeringsteknikker vil bli brukt for å supplere ufullstendige data, og dermed garantere analyse av alle deltakerne i gruppen de ble tildelt ved randomisering. Metoden vi vil bruke vil avhenge av andelen manglende verdier og av forutsetningene som kan gjøres om manglende mekanismen etter innsamling av dataene: I tilfelle prosentandelen av ufullstendige saker er mindre enn, eller lik, 5 %, vil vi vil bruke enkelt stokastisk imputering for å imputere datasettet, da forskjellen i presisjon på grunn av å ikke ta hensyn til varians mellom imputering sannsynligvis vil være ubetydelig. Hvis andelen ufullstendige poster overstiger 5 %, vil multippel imputering bli brukt. I så fall vil antall imputasjoner settes til 10. For begge imputeringsstrategiene vil de imputerte verdiene tegnes ved å bruke prediktiv gjennomsnittsmatching med en fullstendig betinget spesifisert modell. Hvis vi, etter innsamling av dataene, forventer at data mangler ikke tilfeldig, vil vi imputere ved å bruke en manglende ikke tilfeldig mekanisme (igjen, ved å bruke en eller flere imputering), og utføre en sensitivitetsanalyse for å se om konklusjonene våre er robuste .

ETIKK:

Studien vil bli utført i henhold til prinsippene i den 7. Helsinki-erklæringen (Fortaleza 2013) og i samsvar med loven om medisinsk forskning som involverer mennesker. Skriftlig informert samtykke må innhentes før deltakelse for alle deltakere. Overvåking vil bli utført av en uavhengig institusjon som følger de internasjonale ICH-GCP-retningslinjene.

Data vil bli lagt inn i elektroniske saksrapportskjemaer (eCRFs), ved bruk av dataregistreringsvalidering. Dette elektroniske databehandlingssystemet er vert for en ekstern institusjon og overholder alle gjeldende forskrifter angående datasikkerhet. Kun autoriserte medlemmer av forskningspersonalet som er involvert i studien vil ha tilgang til systemet. Et fullstendig revisjonsspor vil bli holdt. Datalagring er sikret av regelmessige sikkerhetskopier av vertsinstitusjonen. Data vil bli lagret i 15 år.

Det vil ikke bli gjort noen identifiserbare referanser til emner i analyser, rapporter eller publikasjoner. For å beskytte konfidensialiteten til forsøkspersoner, vil alle data bare bli knyttet til et individ med en numerisk identifikasjonskode, hvor nøkkelen vil bli beskyttet av etterforskeren. Blodprøver for å bestemme eGFR vil bli destruert av laboratoriet etter 1 uke og vil ikke bli brukt til andre formål enn beskrevet i studieprotokollen.

En interimsanalyse vil bli utført for de primære og sekundære studieparametrene etter avsluttet oppfølging, dvs. død, av de første 30 deltakerne i hver gruppe. En forskjell mellom intervensjons- og kontrollgruppen på mer enn 50 % for den primære studieparameteren anses å være en indikasjon på at en av gruppene er betydelig mer skadet enn den andre. Når denne forskjellen ikke kan bidra til andre faktorer, som en ujevn fordeling av baseline-karakteristikker, spesielt annen medisinbruk, anses det som uetisk å holde en av gruppene fra overlegenheten til en av opioidene. Derfor anses denne potensielle situasjonen som en stoppregel.

Innvending fra uføre ​​personer: Siden hoveddelen av døende pasienter opplever en nedgang i kognitive funksjoner og ikke lenger er i stand til å svare tilstrekkelig, er det viktig at denne uføre ​​populasjonen ikke blir ekskludert i vår studie. Når en deltaker er eller har blitt ufør, avgjør hans eller hennes juridiske representant om forsøkspersonen skal delta i studien eller ikke, med mindre forsøkspersonen tidligere har oppgitt uttrykkelig noe annet. Tegn på konsekvent innvending eller motstand mot noen av studieprosedyrene etter inkludering må betraktes som et uttrykk for deltakerens ønske om å ikke delta i studien lenger. Han eller hun vil følgelig trekkes fra studien umiddelbart. I tilfelle en funksjonshemmet deltaker viser tegn på innvendinger eller motstand mot den kontinuerlige subkutane administrasjonsmåten (for eksempel ved fjerning av infusjonsrøret eller kanylen) vil behandlende lege avgjøre om fortsettelse av CSCI av et opioid er en medisinsk nødvendighet for å unngå alvorlig lidelse. fra smerte. Når det ikke er medisinsk nødvendighet eller når tilstrekkelig smertekontroll kan oppnås på annen måte, er det ikke tillatt for forsøkspersonen å delta i studien lenger, og han/hun vil bli trukket fra studien.