Evolocumab对血管功能的影响 (EVO)
分析 Evolocumab 对血管功能影响的随机、双盲、安慰剂对照、平行组、前瞻性临床研究
这是一项 IV 期、随机 (1:1)、前瞻性、双盲、安慰剂对照、平行组、单中心研究，在肾脏病学和高血压科的临床研究单位 (CRC) 进行，有两个不同的地点:
- 纽伦堡，Kreuzburger Str。 2, 90471 纽伦堡, 和
- 埃尔兰根, Ulmenweg 18, 91054 埃尔兰根
这项研究的结果为以下概念提供了强有力的支持，即较低的 LDL-C 水平是实现更好结果的关键，并且有可能在他汀类药物治疗的基础上实现这些（尽管备受争议的潜在“多效性”效应他汀类药物）。
至少 65 名患者将被随机化 (1:1) 并纳入（知情同意），以获得 58 名可完全评估的受试者（29 名使用 evolocumab，29 名使用安慰剂）。
患者将同时从研究者的门诊诊所、转诊医生以及当地报纸和社交媒体上的广告中招募。 那些看起来可能符合纳入标准的患者将被邀请参加筛选访问。 在提供知情同意后，将对患者进行纳入/排除标准和血管测量可行性的测试（特别是确保可以对肱动脉进行充分成像）。 患者将提供血液样本进行实验室检测。 如果患者随后满足纳入标准并且没有排除标准，则患者将被纳入试验，并安排研究访视。 随机化将最迟在研究访视 2 前一天进行（例如最迟在访视 2a 时）。
在第 2 次就诊时，将获得基线血管功能参数，并向患者皮下注射研究药物（SC 420 mg evolocumab 或 SC 安慰剂）。 在第 4 次访视时，将进行第二次研究药物注射。 治疗 1、4 和 8 周后（第 3、4 和 5 次就诊），将重复进行血管功能测试。 在第 6 次访问时，将进行最后的关闭访问以收集额外的安全信息。
研究概览
详细说明
最近发表的 IMPROVE-IT 试验首次证明，在高危患者中，通过在他汀类药物治疗中加入依折麦布，将低密度胆固醇 (LDL-C) 降低至超出当前治疗目标，可进一步改善心血管 (CV)结果。 这项研究的结果为以下概念提供了强有力的支持，即较低的 LDL-C 水平是实现更好结果的关键，并且有可能在他汀类药物治疗的基础上实现这些（尽管备受争议的潜在“多效性”效应他汀类药物）。 然而，依折麦布进一步降低 LCL-C 的能力有限（与 IMPROVE-IT 试验中单独使用他汀类药物相比降低 -24%）。 前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin 9 (PCSK9) 抑制是高胆固醇血症的新治疗范例。 PCSK9 的正常功能是结合低密度胆固醇 (LDL-C) 受体，并促进其在肝细胞中的溶酶体破坏。 因此，抑制 PCSK9 可保护 LDL-C 受体免受溶酶体破坏，从而导致 LDL-C 受体向肝细胞表面的再循环增加，并因此增加肝脏摄取并降低 LDL-C 的循环水平。
PCSK9 抑制剂 evolocumab 已于 2015 年获批用于治疗同型家族性高胆固醇血症 (FH) 患者，以及用于治疗标准胆固醇无法达到目标 LDL-C 水平的异型家族性或非家族性高胆固醇血症患者-降低治疗，或不耐受他汀类药物的人。 无论背景治疗如何，Evolocumab 都能将 LDL-C 降低 50-70%（包括服用他汀类药物的患者）。 这种疗法大大增加了达到较低 LCL-C 目标水平的患者数量。 最近，一项针对 27.500 名高 CV 风险患者的大型前瞻性研究 (FOURIER) 的结果已经发表。 这项研究表明，对于已经接受优化降脂治疗（包括他汀类药物）的患者，evolocumab 降低了 LDL 胆固醇至 30 mg/dL 的中位数，并显着减少了 CV 事件（风险比 0.85，置信区间 0.79 至 0.92；P<0.001）。 然而，目前尚不清楚在 evolocumab 治疗下介导 CV 结果改善的机制。
内皮细胞的完整功能是血管健康的关键组成部分。 相反，内皮功能受损与未来 CV 事件发生率增加有关。 完整的内皮对脉管系统具有许多保护和抗动脉粥样硬化作用。 这些保护作用至少部分归因于内皮细胞释放一氧化氮 (NO)。 评估人体内皮功能的一种行之有效的非侵入性方法是测量血流介导的血管舒张 (FMD)。 此外，最近的证据表明，与单独使用每个参数相比，同时评估低流量介导的血管收缩 (L-FMC) 可改善潜在 CV 和冠状动脉疾病的特征。 此外，已发现内皮功能会影响大动脉功能。 内皮功能障碍导致血管收缩、更大的外周波反射和动脉僵硬度，并因此导致中央（主动脉）收缩压 (BP) 升高。 这与预后相关，因为主动脉僵硬（例如 由脉搏波速度 [PWV] 确定）、中心收缩压 (cSBP) 和中心血压升高已被确定为几个患者队列中 CV 事件的强大且独立的预测因子。 近年来令人振奋的技术发展现已使动态（24 小时）动脉硬度测量成为可能。
研究小组率先证明他汀类药物治疗可改善 LDL-C 升高患者的内皮功能，这至少部分解释了他汀类药物对 CV 结果的有益影响。 研究小组还能够表明，他汀类药物治疗期间内皮功能的改善与脉搏波反射的改善有关。 内皮和大动脉功能的快速改善被认为对高 CV 风险患者特别重要，例如那些最近遭受 CV 事件的患者。 研究小组假设 evolocumab 的有益作用，例如最近在 FOURIER 试验中证明的，与内皮和大动脉功能的快速改善有关，即使在已经接受包括他汀类药物在内的优化降脂治疗的患者中也是如此。 值得注意的是，肾循环中基础 NO 活性的改善和外周血管系统的 NO 依赖性血管舒张在开始他汀类药物治疗后 3 天就已经发生。 在当前的研究中，我们将肱动脉的 FMD 作为主要目标参数。 该参数被广泛接受为血管功能的综合测量值，部分取决于内皮 NO 的产生。 这些数据将有助于解释 IMPROVE-IT 和 FOURIER 的结果，并进一步证明降低胆固醇水平对 CV 结果最重要。
研究类型
注册 (实际的)
阶段
- 第四阶段
联系人和位置
学习地点
-
-
-
Erlangen、德国、91054
- Clinical Research Center, Department of Nephrology and Hypertension, University of Erlangen-Nuremberg
-
-
参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
描述
纳入标准：
- 以书面形式签署知情同意书
- 男性或女性 40 - 80 岁
- 临床上明显的动脉粥样硬化性心血管疾病病史，可通过以下任何一项证明：
- 冠状动脉疾病的诊断，如急性冠脉综合征、心肌梗死（MI）、冠状动脉支架植入术、冠状动脉造影显示冠状动脉狭窄≥50%
- 非出血性中风或短暂性脑缺血发作 (TIA) 的诊断
- 有症状的外周动脉疾病 (PAD)，表现为间歇性跛行且踝臂指数 (ABI) < 0.85，或外周动脉血运重建手术，或因动脉粥样硬化疾病截肢，或血管造影显示动脉狭窄 ≥ 50%
- 空腹 LDL-C ≥ 70 mg/dL (≥ 1.8 mmol/L) 或非 HDL-C ≥ 100 mg/dL (≥ 2.6 mmol/L) 在优化的背景降脂治疗中（请参见附录 14.3。）
- 稳定背景降脂治疗至少 4 周（请参见附录 14.3）
- 随机分组前中心实验室最近的空腹甘油三酯≤ 400 mg/dL (4.5 mmol/L)
排除标准：
- 无法对肱动脉进行成像和执行 FMD
- 他汀不耐受的受试者
- 已知或疑似纯合子家族性高胆固醇血症 (FH)
- 受试者不得在其最近一次心梗或中风后 4 周内被随机分组
- NYHA III 级或 IV 级，或最后已知的左心室射血分数 < 30%
- 心房颤动
- 任何时候已知的出血性中风
- 不受控制的或复发性室性心动过速
- 随机分组后 3 个月内计划或预期进行心脏手术或血运重建
- 不受控制的高血压定义为坐位 pSBP > 180 mmHg 或 pDBP > 110 mmHg
- 在随机分组前 12 个月内使用过胆固醇酯转移蛋白 (CETP) 抑制治疗、mipomersen 或 lomitapide。 非诺贝特治疗必须在最终筛选前稳定至少 6 周，剂量根据研究者的判断适合研究期间。 禁止使用其他贝特类药物（和衍生物）
- 既往使用过 evolocumab 以外的 PCSK9 抑制治疗或在最终脂质筛查前 < 12 周使用过 evolocumab
- 未经治疗或治疗不当的甲状腺功能亢进症或甲状腺功能减退症定义为促甲状腺激素 (TSH) < 正常下限 (LLN) 或 > 正常上限 (ULN) 的 1.5 倍，以及游离甲状腺素 (T4) 水平超出正常范围最终筛选范围
- 严重肾功能不全，定义为估计的肾小球滤过率 (eGFR) < 30 mL/min/1.73m2 在最终筛选时
- 活动性肝病或肝功能障碍，定义为血清谷氨酸-草酰乙酸-转氨酶 (SGOT) 或血清谷氨酸-丙酮酸-转氨酶 (SGPT) > ULN 的 3 倍，由最终筛选时的中央实验室分析确定
- 任何主要器官移植的接受者（例如，肺、肝、心脏、骨髓、肾）
- 遗传性肌肉疾病的个人或家族史
- 随机分组前 12 个月内的低密度脂蛋白或血浆单采术
- 严重的、伴随的非 CV 疾病，预计会使预期寿命减少到不到 3 年
- 肌酐激酶 (CK) > 最终筛选时 ULN 的 5 倍
- 研究者判断已知的主要活动性感染或主要血液学、肾脏、代谢、胃肠道或内分泌功能障碍
- 在过去 10 年内患恶性肿瘤（非黑色素瘤皮肤癌、宫颈原位癌、乳腺导管原位癌或 1 期前列腺癌除外）
- 受试者通过全身途径接受过已知与背景他汀类药物治疗有主要相互作用的药物（见附录 14.4）。 在随机分组前 1 个月内或在研究期间可能需要此类治疗
- 目前正在参加另一项研究设备或药物研究，或自结束另一项研究设备或药物研究后不到 30 天，或研究药物半衰期的 5 倍以下，或接受其他研究药物
女性受试者 (1) 在筛选前至少 1 个月未使用可接受的节育方法，或 (2) 在 IP 治疗期间和筛选后的额外 15 周内不愿使用此类方法IP 治疗结束，除非受试者已绝育或已绝经；
- 绝经定义为 ≥ 55 岁的女性自发和持续闭经 12 个月或卵泡刺激素 (FSH) 水平 > 40 IU/L（或根据“绝经后”的定义）自发和持续闭经 12 个月范围”对于所涉及的实验室）在<55岁的女性中，除非受试者接受了双侧卵巢切除术
- 可接受的预防怀孕方法包括不性交、避孕药、注射、植入物或贴片、宫内节育器 (IUD)、输卵管结扎/闭塞、与进行过输精管切除术的男性伴侣发生性行为、避孕套或封闭帽（隔膜）或宫颈/穹窿帽）与杀精剂一起使用
- 受试者怀孕或哺乳，或计划在 IP 治疗期间和/或 IP 治疗结束后 15 周内怀孕或哺乳
- 已知对给药期间给药的任何活性物质或其赋形剂敏感
- 据受试者和研究者所知，受试者可能无法完成所有协议要求的研究访问或程序
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：随机化
- 介入模型：并行分配
- 屏蔽：三倍
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
|---|---|
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有源比较器：治疗
将获得基线血管功能参数，并通过 Evolocumab 预装注射器（1x SC 420 mg evolocumab）向患者皮下注射研究药物。
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注射研究药物
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安慰剂比较：安慰剂
将获得基线血管功能参数，并向患者皮下注射安慰剂（1x 皮下安慰剂）。
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注射安慰剂
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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FMD 的百分比变化
大体时间：8周
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与基线相比，治疗 8 周后 FMD (UNEX EF) 的百分比变化
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8周
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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FMD 的绝对变化 (UNEX EF)
大体时间：8周
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与基线相比，治疗 8 周后 FMD 的绝对变化 (UNEX EF)
|
8周
|
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L-FMC的绝对变化
大体时间：8周
|
治疗后 L-FMC 相对于基线和所有就诊的绝对变化
|
8周
|
|
L-FMC 的百分比变化
大体时间：8周
|
治疗后 L-FMC 相对于基线和所有就诊的百分比变化
|
8周
|
|
FMD+L-FMC 组合的绝对变化 (UNEX EF)
大体时间：8周
|
治疗后 FMD+L-FMC (UNEX EF) 从基线到所有访视的绝对变化。
|
8周
|
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FMD+L-FMC 组合的百分比变化 (UNEX EF)
大体时间：8周
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治疗后 FMD+L-FMC (UNEX EF) 与基线和所有就诊的百分比变化。
|
8周
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合作者和调查者
调查人员
- 首席研究员：Roland E Schmieder, MD、University Hospital Erlangen
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (实际的)
研究完成 (实际的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (实际的)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
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