降脂药治疗重症感染

脓毒症是一种危及生命的器官功能障碍，由宿主对感染的反应失调引起，死亡率很高。 ICU中引起败血症和败血性休克的主要病原体是革兰氏阴性菌克雷伯菌属、大肠杆菌（E. 大肠杆菌）和铜绿假单胞菌（P. aeruginosa) 和革兰氏阳性金黄色葡萄球菌 (S. aureus)、化脓性链球菌 (S. pyogenes)。 已知细菌内毒素的作用对于革兰氏阴性菌脓毒症中感染性休克的发展至关重要。 革兰氏阴性菌的细胞膜由内毒素脂多糖 (LPS) 构成。 LPS 的模式识别受体是 Toll 样受体 4 (TLR4)，激活后会启动炎症级联反应。

在过去的研究中表明，尽管革兰氏阳性细菌缺乏 LPS，但 TLR4 突变体的小鼠具有更高的细菌负荷和更低的存活率，这表明尽管缺乏 LPS，但在 TLR4 的炎症级联中起作用。

超级抗原直接与主要组织相容性复合体 II (MHC-II) 受体和 T 细胞受体结合，导致大量 T 细胞激活绕过抗原呈递细胞，导致细胞因子风暴。

对小鼠进行的研究在炎症过程中测量了低密度脂蛋白的水平，结果表明，由于肝脏中低密度脂蛋白受体蛋白受到抑制，血液中的低密度脂蛋白水平很高。 前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶 9 (PCSK9) 是一种丝氨酸蛋白酶，由肝脏分泌，与 LDL 受体结合并增强其降解，从而导致血液中 LDL 水平升高。 在没有 PCSK9 的情况下，肝细胞表面的 LDL 受体数量增加，更多循环的 LDL 从血浆中去除。

发现 PCSK9 在炎症期间增加。 Grefhorst A 等人证明，向小鼠施用重组 PCSK9 可减少肝脏 LDL 受体。 基于这一发现，Kenneth R. Feingold 等人进行了一项研究，给小鼠腹腔注射脂多糖 (LPS)，测量肝脏 LDL 受体蛋白水平，以及肝脏和肝脏中的 PCSK9 信使核糖核酸 (mRNA) 水平肾脏。 PCSK9 水平在 4 小时内增加，以响应 LPS 和响应引起全身炎症的其他几种机制。

微生物致病性脂质，即革兰氏阴性菌中的脂多糖、革兰氏阳性菌中的脂磷壁酸和真菌中的磷脂甘露聚糖，与血液中的脂质结合，导致血浆中 PCSK9 增加。 这导致人们推测肝脏脂质清除率增加会导致 LPS 清除率增加，从而影响脓毒症和感染性休克的过程。 因此，施用导致肝脏脂质摄取增加的 PCSK9 抑制剂会对脓毒症患者产生积极影响。

Keith R 等人的一项研究进一步加强了在脓毒症中抑制 PCSK9 的益处，该研究检查了至少有一个 PCSK9 功能丧失等位基因的脓毒症患者，与功能获得等位基因的患者相比，这些患者在 28 天内的存活率有所提高。

Berger J M 等人对小鼠进行的一项研究表明，在腹腔注射 LPS 的同时给予 PCSK9 抑制剂对败血症小鼠没有益处。 在这项研究中，PCSK9 抑制剂作为单一疗法给药，而在显示有益的研究中，给予抗生素治疗。 此外，缺乏益处可以解释为诱导内毒素血症与施用 PCSK9 抑制剂之间的持续时间较短，在激活所需的炎症反应之前抑制炎症介质与血液中脂质转运的结合。 如前所述，在过去的研究中测量的 PCSK9 水平仅在炎症诱导 4 小时后增加，而不是在暴露于 LPS 后立即增加。

由于支持 PCSK9 抑制剂临床益处的研究结果，研究人员打算在进入 ICU 的败血症患者和败血症休克患者中进行研究。

PCSK9抑制剂是一种相对安全的药物，有少量轻微的不良反应。 在对 2341 名患者进行的“ODYSSEY LONG TERM”研究中，检查了使用 PCSK9 抑制剂 Alirocumab 的安全性，剂量为 150 mg 时，治疗组和安慰剂组的不良事件发生率相似。 Alirocumab 患者的注射部位反应、肌痛、神经认知事件（健忘症、记忆障碍和意识模糊状态）发生率高于安慰剂组，眼科事件发生率较低。 在最近的一项检查不良反应的大型荟萃分析中，没有发现关于神经认知事件或糖尿病的统计显着性。 在一项小型上市后研究中收到了相同的结果，发现流感样症状和肌痛的大多数不良事件在安慰剂、Alirocumab 75 毫克剂量和 150 毫克剂量之间没有差异。

为了验证 PCSK9 抑制剂的临床使用，研究人员计划每两周对进入 ICU 的诊断为败血症或败血性休克的患者进行 150 mg Alirocumab 皮下注射。 以色列的两个中心将参与这项研究。