Súlyos fertőzések kezelése antihiperlipidémia gyógyszerrel

A szepszis egy életveszélyes szervi működési zavar, amelyet a gazdaszervezet fertőzésekre adott szabályozatlan reakciója okoz, és magas halálozási aránnyal jár. Az intenzív osztályon a szepszist és szeptikus sokkot okozó fő kórokozók a Gram-negatív baktériumok Klebsiella spp., Escherichia coli (E. coli) és Pseudomonas aeruginosa (P. aeruginosa) és Gram-pozitív Staphylococcus aureus (S. aureus), Streptococcus pyogenes (S. pyogenes). A bakteriális endotoxin szerepe köztudottan központi szerepet játszik a szeptikus sokk kialakulásában Gram-negatív bakteriális szepszisben. A Gram-negatív baktériumok membránja lipopoliszacharidokból (LPS), az endotoxinból áll. Az LPS mintázatfelismerő receptora a Toll-like receptor 4 (TLR4), amely aktiváláskor elindítja a gyulladásos kaszkádot.

Korábbi tanulmányok kimutatták, hogy annak ellenére, hogy a gram-pozitív baktériumokon hiányzik az LPS, a TLR4 mutáns egerei nagyobb bakteriális terhelést és alacsonyabb túlélést mutattak, ami arra utal, hogy az LPS hiánya ellenére szerepet játszanak a TLR4 gyulladásos kaszkádjában.

A szuperantigén közvetlenül kötődik a fő hisztokompatibilitási komplex II (MHC-II) receptorhoz és a T-sejt receptorhoz, masszív T-sejt aktivációt okozva, megkerülve az antigénprezentáló sejtet, ami citokinviharhoz vezet.

Az egereken végzett vizsgálatok, amelyek során az LDL szintjét mérték a gyulladás során, magas LDL-szintet mutattak ki a vérben a májban lévő LDL-receptor fehérjék elnyomása miatt. A Proprotein konvertáz szubtilizin kexin 9 (PCSK9) egy szerin proteáz, amelyet a máj választ ki az LDL receptorhoz kötődve, és fokozza annak lebomlását, ami a vér LDL szintjének emelkedését okozza. PCSK9 hiányában megnő az LDL receptorok száma a májsejtek felszínén, és több keringő LDL távozik a plazmából.

Azt találták, hogy a PCSK9 a gyulladás során fokozódik. Grefhorst A és munkatársai kimutatták, hogy a rekombináns PCSK9 egereknek történő beadása csökkentette a máj LDL receptorait. E megállapítás alapján Kenneth R. Feingold és munkatársai tanulmányt végeztek lipopoliszacharidok (LPS) beadásával egereknek intraperitoneálisan, mérve a máj LDL receptor fehérjeszintjét, valamint a PCSK9 hírvivő ribonukleinsav (mRNS) szintjét a májban és a májban. vese. A PCSK9 szintje 4 órán belül emelkedett az LPS-re adott válaszként és számos egyéb szisztémás gyulladást okozó mechanizmus hatására.

A mikrobiális patogén lipidek, nevezetesen az LPS a gram-negatív baktériumokban, a lipoteichoinsav a gram-pozitív baktériumokban és a foszfolipomannán a gombákban, a vérben lévő lipidekhez kötődnek, ami a PCSK9 növekedését okozza a plazmában. Ez ahhoz a spekulációhoz vezetett, hogy a máj általi megnövekedett lipid-clearance megnövekedett LPS-clearance-hez vezet, ami befolyásolja a szepszis és a szeptikus sokk folyamatát. Így a PCSK9 inhibitor beadása, amely a máj lipidfelvételének növekedéséhez vezet, pozitívan befolyásolná a szeptikus beteget.

A PCSK9 szepszisben való gátlásának előnyeit tovább erősíti Keith R és munkatársai tanulmánya, amelyben olyan szeptikus betegeket vizsgáltak, akiknél legalább egy PCSK9 funkcióvesztést szenvedett, amely 28 napos periódus alatt megnövekedett túlélést mutatott azokhoz képest, akiknél megnőtt a funkciós allél.

Berger J. M. és munkatársai rágcsálókon végzett vizsgálata szerint a szeptikus egereknél a PCSK9-inhibitor peritoneális LPS-injekciója melletti beadása nem volt előnyös. Ebben a vizsgálatban a PCSK9 inhibitort monoterápiaként adták, míg a jótékony hatású vizsgálatokban antibiotikus kezelést végeztek. Ezen túlmenően az előny hiánya azzal magyarázható, hogy az endotoxémia kiváltása és a PCSK9-inhibitorok beadása közötti rövid idő elteltével gátolja a gyulladásos mediátorok kötődését a vérben lévő lipidtranszportokhoz a szükséges gyulladásos válasz aktiválása előtt. Amint azt korábban említettük, a korábbi vizsgálatokban mért PCSK9-szintek csak 4 órával a gyulladás indukcióját követően emelkedtek, és nem közvetlenül az LPS-expozíció után.

A PCSK9-inhibitorok klinikai előnyeit alátámasztó vizsgálatok eredményeinek köszönhetően a kutatók az intenzív osztályra történő felvételkor szeptikus és szeptikus sokkos betegeken kívánnak vizsgálatot végezni.

A PCSK9 inhibitor egy viszonylag biztonságos gyógyszer, kis mennyiségű enyhe mellékhatásokkal. Az "ODYSSEY LONG TERM" vizsgálatban 2341 beteg bevonásával, amely többek között a PCSK9 gátló, az Alirocumab 150 mg-os dózisának biztonságosságát vizsgálta, hasonló arányban fordult elő nemkívánatos események a kezelt csoport és a placebó között. Az Alirocumab-os betegeknél magasabb volt az injekció beadásának helyén fellépő reakciók, izomfájdalom, neurokognitív események (amnézia, memóriazavar és zavart állapot), valamint alacsony arányú szemészeti események aránya, mint a placebocsoportban. Egy közelmúltban végzett kiterjedt metaanalízis során a káros hatások nem mutattak statisztikailag szignifikánsan a neurokognitív eseményeket vagy a cukorbetegséget illetően. Ugyanezeket az eredményeket kapták egy kis forgalomba hozatalt követő vizsgálatban is, amely a legtöbb nemkívánatos eseményt az influenzaszerű tünetekkel és a myalgiával találta ki, anélkül, hogy különbséget tenne a placebo, a 75 mg-os Alirocumab és a 150 mg-os dózis között.

A PCSK9-inhibitor klinikai alkalmazásának validálása érdekében a vizsgálók azt tervezik, hogy kéthetente 150 mg-os szubkután Alirocumab injekciót adnak be az intenzív osztályra történő felvételkor szepszissel vagy szeptikus sokkkal diagnosztizált betegeknek. Két központ vesz részt a vizsgálatban Izraelből.