Лечение тяжелой инфекции антигиперлипидемическим препаратом

Сепсис представляет собой опасную для жизни органную дисфункцию, вызванную нерегулируемой реакцией хозяина на инфекцию с высокой смертностью. Основными возбудителями в ОИТ, вызывающими сепсис и септический шок, являются грамотрицательные бактерии Klebsiella spp., Escherichia coli (E. coli) и синегнойной палочки (P. aeruginosa) и грамположительные Staphylococcus aureus (S. aureus), Streptococcus pyogenes (S. pyogenes). Известно, что роль бактериального эндотоксина является центральной в развитии септического шока при грамотрицательном бактериальном сепсисе. Мембраны грамотрицательных бактерий состоят из липополисахаридов (ЛПС), эндотоксина. Рецептор распознавания образов для LPS представляет собой Toll-подобный рецептор 4 (TLR4), который при активации инициирует воспалительный каскад.

В прошлых исследованиях было продемонстрировано, что, несмотря на отсутствие LPS на грамположительных бактериях, мыши с мутацией TLR4 имели более высокую бактериальную нагрузку и более низкую выживаемость, что указывает на роль в воспалительном каскаде TLR4, несмотря на отсутствие LPS.

Суперантиген связывается непосредственно с рецептором главного комплекса гистосовместимости II (MHC-II) и рецептором Т-клеток, вызывая массивную активацию Т-клеток в обход антиген-презентирующих клеток, что приводит к цитокиновому шторму.

Исследования на мышах, измеряющие уровни ЛПНП во время воспаления, продемонстрировали высокий уровень ЛПНП в крови из-за подавления белков-рецепторов ЛПНП в печени. Пропротеинконвертаза субтилизинкексин 9 (PCSK9) представляет собой сериновую протеазу, секретируемую печенью, которая связывается с рецептором ЛПНП и усиливает его деградацию, вызывая повышение уровня ЛПНП в крови. В отсутствие PCSK9 количество рецепторов ЛПНП на поверхности клеток печени увеличивается, и большее количество циркулирующих ЛПНП удаляется из плазмы.

Обнаружено, что PCSK9 увеличивается во время воспаления. Grefhorst A et al. продемонстрировали, что введение рекомбинантного PCSK9 мышам снижает количество печеночных рецепторов ЛПНП. Основываясь на этом открытии, Kenneth R. Feingold et al. провели исследование, в ходе которого мышам внутрибрюшинно вводили липополисахариды (LPS), измеряя уровни белков печеночных рецепторов ЛПНП и уровни матричной рибонуклеиновой кислоты (мРНК) PCSK9 в печени и в почки. Уровни PCSK9 повышались в течение 4 часов в ответ на LPS и в ответ на некоторые другие механизмы, вызывающие системное воспаление.

Микробные патогенные липиды, а именно ЛПС у грамотрицательных бактерий, липотейхоевая кислота у грамположительных бактерий и фосфолипоманнан у грибов, связываются с липидами в крови, вызывая увеличение PCSK9 в плазме. Это привело к предположению, что увеличение клиренса липидов печенью приводит к увеличению клиренса ЛПС, влияя на процесс сепсиса и септического шока. Таким образом, введение ингибитора PCSK9, приводящего к увеличению поглощения липидов печенью, положительно повлияет на пациента с сепсисом.

Преимущество ингибирования PCSK9 при сепсисе дополнительно подтверждается исследованием Keith R et al., в котором изучались пациенты с сепсисом, у которых был по крайней мере один аллель потери функции PCSK9, который показал повышенную выживаемость в течение 28-дневного периода по сравнению с пациентами с аллелем усиления функции.

Исследование, проведенное Berger JM et al. на мышах, показало отсутствие пользы у мышей с сепсисом при внутрибрюшинном введении ингибитора PCSK9 рядом с инъекцией LPS. В этом исследовании ингибитор PCSK9 вводили в виде монотерапии, в то время как в исследованиях, показавших положительный эффект, проводилось лечение антибиотиками. Кроме того, отсутствие пользы можно объяснить коротким периодом между индукцией эндотоксемии и введением ингибиторов PCSK9, ингибирующих связывание медиаторов воспаления с транспортом липидов в крови до активации необходимой воспалительной реакции. Как упоминалось ранее, уровни PCSK9, которые были измерены в прошлых исследованиях, увеличивались только через 4 часа после индукции воспаления, а не сразу после воздействия ЛПС.

В связи с результатами исследований, подтверждающих клиническую пользу ингибиторов PCSK9, исследователи намерены провести исследование у пациентов с сепсисом и пациентов с септическим шоком при поступлении в отделение интенсивной терапии.

Ингибитор PCSK9 является относительно безопасным препаратом с небольшим количеством легких побочных эффектов. В исследовании «ODYSSEY LONG TERM» с участием 2341 пациента, в ходе которого изучалась, среди прочего, безопасность применения ингибитора PCSK9, алирокумаба в дозе 150 мг наблюдалась одинаковая частота нежелательных явлений в группе лечения и группе плацебо. У пациентов, принимавших алирокумаб, частота реакций в месте инъекции, миалгии, нейрокогнитивных явлений (амнезия, ухудшение памяти и спутанность сознания) и офтальмологических явлений была выше, чем в группе плацебо. В недавнем крупном мета-анализе побочных эффектов не было выявлено статистически значимого влияния на нейрокогнитивные процессы или диабет. Такие же результаты были получены в небольшом постмаркетинговом исследовании, обнаружившем большинство нежелательных явлений в виде гриппоподобных симптомов и миалгии без различий между плацебо, дозой алирокумаба 75 мг и дозой 150 мг.

Чтобы подтвердить клиническое использование ингибитора PCSK9, исследователи планируют вводить алирокумаб подкожно в дозе 150 мг при поступлении в отделение интенсивной терапии пациентам с диагнозом сепсис или септический шок каждые две недели. В исследовании примут участие два центра из Израиля.