Behandlung einer schweren Infektion mit Antihyperlipidämie-Medikament

Sepsis ist eine lebensbedrohliche Organfunktionsstörung, die durch eine fehlregulierte Wirtsantwort auf eine Infektion mit einer hohen Sterblichkeitsrate verursacht wird. Die Hauptverursacher auf der Intensivstation für Sepsis und septischen Schock sind gramnegative Bakterien Klebsiella spp., Escherichia coli (E. coli) und Pseudomonas aeruginosa (P. aeruginosa) und grampositiver Staphylococcus aureus (S. aureus), Streptococcus pyogenes (S. pyogenes). Es ist bekannt, dass die Rolle von bakteriellem Endotoxin für die Entwicklung eines septischen Schocks bei gramnegativer bakterieller Sepsis zentral ist. Die Membranen gramnegativer Bakterien bestehen aus Lipopolysacchariden (LPS), dem Endotoxin. Der Mustererkennungsrezeptor für LPS ist der Toll-like-Rezeptor 4 (TLR4), der bei Aktivierung die Entzündungskaskade einleitet.

In früheren Studien wurde gezeigt, dass Mäuse mit TLR4-Mutanten trotz des Mangels an LPS bei grampositiven Bakterien eine höhere Bakterienlast und eine geringere Überlebensfähigkeit aufwiesen, was auf eine Rolle in der Entzündungskaskade von TLR4 trotz des Mangels an LPS hindeutet.

Das Superantigen bindet direkt an den Haupthistokompatibilitätskomplex II (MHC-II)-Rezeptor und den T-Zell-Rezeptor, wodurch eine massive T-Zell-Aktivierung unter Umgehung der Antigen-präsentierenden Zelle verursacht wird, was zu einem Zytokinsturm führt.

Studien an Mäusen, bei denen der LDL-Spiegel während einer Entzündung gemessen wurde, zeigten einen hohen LDL-Spiegel im Blut aufgrund der Unterdrückung von LDL-Rezeptorproteinen in der Leber. Die Proproteinkonvertase Subtilisin Kexin 9 (PCSK9) ist eine von der Leber ausgeschiedene Serinprotease, die an den LDL-Rezeptor bindet und dessen Abbau fördert, wodurch der LDL-Spiegel im Blut ansteigt. In Abwesenheit von PCSK9 steigt die Zahl der LDL-Rezeptoren auf der Leberzelloberfläche und mehr zirkulierendes LDL wird aus dem Plasma entfernt.

Es wurde festgestellt, dass PCSK9 während einer Entzündung ansteigt. Grefhorst A. et al. zeigten, dass die Verabreichung von rekombinantem PCSK9 an Mäuse die hepatischen LDL-Rezeptoren reduzierte. Basierend auf diesem Befund führten Kenneth R. Feingold et al. eine Studie durch, in der Mäusen Lipopolysaccharide (LPS) intraperitoneal verabreicht wurden, wobei die Spiegel des hepatischen LDL-Rezeptorproteins und die Spiegel der PCSK9-Messenger-Ribonukleinsäure (mRNA) in der Leber und in der Leber gemessen wurden Nieren. Es gab einen Anstieg der PCSK9-Spiegel innerhalb von 4 Stunden als Reaktion auf LPS und als Reaktion auf mehrere andere Mechanismen, die eine systemische Entzündung verursachen.

Mikrobielle pathogene Lipide, nämlich LPS bei gramnegativen Bakterien, Lipoteichonsäure bei grampositiven Bakterien und Phospholipomannan bei Pilzen, werden an Lipide im Blut gebunden, was zu einem Anstieg von PCSK9 im Plasma führt. Dies führte zu der Spekulation, dass eine erhöhte Lipidclearance durch die Leber zu einer erhöhten LPS-Clearance führt, die den Prozess von Sepsis und septischem Schock beeinflusst. Somit würde die Verabreichung des PCSK9-Inhibitors, der zu einer Erhöhung der Lipidaufnahme durch die Leber führt, positive Auswirkungen auf den septischen Patienten haben.

Der Nutzen der Hemmung von PCSK9 bei Sepsis wird durch eine Studie von Keith R et al. untersucht, in der septische Patienten untersucht wurden, die mindestens ein PCSK9 Loss-of-Function-Allel hatten, das über einen Zeitraum von 28 Tagen im Vergleich zu denen mit Gain-of-Function-Allel eine längere Überlebenszeit zeigte.

Eine von Berger J. M. et al. an Mäusen durchgeführte Studie zeigte einen fehlenden Nutzen bei septischen Mäusen, wenn der PCSK9-Inhibitor neben einer peritonealen LPS-Injektion verabreicht wurde. In dieser Studie wurde der PCSK9-Inhibitor als Monotherapie verabreicht, während in Studien, die einen Nutzen zeigten, eine Antibiotikabehandlung durchgeführt wurde. Darüber hinaus kann der fehlende Nutzen durch die kurze Dauer zwischen der Induktion der Endotoxämie und der Verabreichung von PCSK9-Inhibitoren erklärt werden, wodurch die Bindung der Entzündungsmediatoren an die Lipidtransporte im Blut vor der Aktivierung der erforderlichen Entzündungsreaktion gehemmt wird. Wie bereits erwähnt, stiegen die PCSK9-Spiegel, die in früheren Studien gemessen wurden, nur 4 Stunden nach der Entzündungsinduktion und nicht unmittelbar nach der LPS-Exposition.

Aufgrund der Ergebnisse von Studien, die den klinischen Nutzen von PCSK9-Inhibitoren belegen, beabsichtigen die Prüfärzte, eine Studie bei septischen Patienten und Patienten mit septischem Schock nach Aufnahme auf die Intensivstation durchzuführen.

Der PCSK9-Hemmer ist ein relativ sicheres Medikament mit wenigen leichten Nebenwirkungen. In der „ODYSSEY LONG TERM“-Studie mit 2341 Patienten, die unter anderem die Sicherheit der Anwendung des PCSK9-Hemmers untersuchte, hatte Alirocumab bei einer Dosis von 150 mg ähnliche Nebenwirkungsraten zwischen der Behandlungsgruppe und dem Placebo. Die Alirocumab-Patienten hatten höhere Raten als die Placebogruppe mit Reaktionen an der Injektionsstelle, Myalgie, neurokognitiven Ereignissen (Amnesie, Gedächtnisstörungen und Verwirrtheitszustand) und ophthalmologischen Ereignissen mit niedrigen Raten. In einer kürzlich durchgeführten großen Metaanalyse, die Nebenwirkungen untersuchte, zeigte sich keine statistische Signifikanz in Bezug auf neurokognitive Ereignisse oder Diabetes. Dieselben Ergebnisse wurden in einer kleinen Post-Marketing-Studie erhalten, in der die meisten unerwünschten Ereignisse wie grippeähnliche Symptome und Myalgie ohne Unterschied zwischen Placebo, Alirocumab-Dosis von 75 mg und der 150-mg-Dosis festgestellt wurden.

Um die klinische Anwendung des PCSK9-Hemmers zu validieren, planen die Prüfärzte, Patienten mit diagnostizierter Sepsis oder septischem Schock alle zwei Wochen bei der Aufnahme auf die Intensivstation eine subkutane Injektion von 150 mg Alirocumab zu verabreichen. Zwei Zentren aus Israel werden an der Studie teilnehmen.