Vakavan infektion hoito antihyperlipidemialääkkeellä

Sepsis on hengenvaarallinen elinten toimintahäiriö, jonka aiheuttaa isännän epäsäännöllinen vaste infektioon ja korkea kuolleisuus. Tärkeimmät sepsiksen ja septisen shokin aiheuttajat teho-osastolla ovat gramnegatiiviset bakteerit Klebsiella spp., Escherichia coli (E. coli) ja Pseudomonas aeruginosa (P. aeruginosa) ja grampositiivinen Staphylococcus aureus (S. aureus), Streptococcus pyogenes (S. pyogenes). Bakteerien endotoksiinin roolin tiedetään olevan keskeinen septisen shokin kehittymisessä gram-negatiivisessa bakteerisepsiksessä. Gram-negatiivisten bakteerien kalvot koostuvat lipopolysakkarideista (LPS), endotoksiinista. LPS:n muodontunnistusreseptori on Toll-like reseptori 4 (TLR4), joka aktivoituu käynnistää tulehduskaskadin.

Aiemmissa tutkimuksissa osoitettiin, että huolimatta LPS:n puutteesta grampositiivisissa bakteereissa, TLR4-mutanttihiirillä oli suurempi bakteeritaakka ja pienempi eloonjäämiskyky, mikä viittaa rooliin TLR4:n tulehduksellisessa kaskadissa LPS:n puutteesta huolimatta.

Superantigeeni sitoutuu suoraan tärkeimpään histokompatibiliteettikompleksi II (MHC-II) -reseptoriin ja T-solureseptoriin aiheuttaen massiivisen T-soluaktivaation ohittaen antigeeniä esittelevän solun, mikä johtaa sytokiinimyrskyyn.

Hiirillä tehdyt tutkimukset, joissa mitattiin LDL-tasoja tulehduksen aikana, osoittivat korkean LDL-tason veressä johtuen maksan LDL-reseptoriproteiinien suppressiosta. Proteiinikonvertaasi subtilisiini keksiini 9 (PCSK9) on seriiniproteaasi, jota erittää maksa, joka sitoutuu LDL-reseptoriin ja lisää sen hajoamista aiheuttaen veren LDL-tasojen nousun. PCSK9:n puuttuessa LDL-reseptorien määrä maksasolujen pinnalla kasvaa ja plasmasta poistuu enemmän kiertävää LDL:ää.

PCSK9:n on havaittu lisääntyvän tulehduksen aikana. Grefhorst A et ai., osoittivat, että rekombinantin PCSK9:n antaminen hiirille vähensi maksan LDL-reseptoreita. Tämän havainnon perusteella Kenneth R. Feingold et al suorittivat tutkimuksen, jossa annettiin lipopolysakkarideja (LPS) hiirille vatsaonteloon, mittaamalla maksan LDL-reseptorin proteiinitasoja ja PCSK9-lähettiribonukleiinihapon (mRNA) tasoja maksassa ja munuaiset. PCSK9-tasot nousivat 4 tunnin sisällä vasteena LPS:lle ja useille muille systeemistä tulehdusta aiheuttaville mekanismeille.

Mikrobipatogeeniset lipidit, nimittäin LPS gramnegatiivisissa bakteereissa, lipoteikoiinihappo grampositiivisissa bakteereissa ja fosfolipomannaani sienissä, sitoutuvat veren lipideihin, mikä aiheuttaa PCSK9:n kasvun plasmassa. Tämä johti spekulaatioon, että lisääntynyt lipidien puhdistuma maksassa johtaa lisääntyneeseen LPS-puhdistumaan, mikä vaikuttaa sepsiksen ja septisen shokin prosessiin. Siten PCSK9-inhibiittorin antaminen, joka lisää maksan lipidien ottoa, vaikuttaisi positiivisesti septiseen potilaaseen.

PCSK9:n estämisen etua sepsiksessä vahvistaa entisestään Keith R:n et al.:n tutkimus, jossa tutkittiin septisiä potilaita, joilla oli vähintään yksi PCSK9-funktion alleeli, joka osoitti lisääntynyttä eloonjäämistä 28 päivän aikana verrattuna niihin, joilla alleeli oli lisääntynyt.

Berger J M et ai.:n tekemä tutkimus hiirillä osoitti hyödyn puutetta septisillä hiirillä, kun PCSK9-inhibiittoria annettiin LPS-injektion viereen peritoneaalisesti. Tässä tutkimuksessa PCSK9-estäjää annettiin monoterapiana, kun taas hyötyjä osoittaneissa tutkimuksissa annettiin antibioottihoitoa. Lisäksi hyödyn puute voidaan selittää lyhyellä kestolla endotoksemian induktion ja PCSK9-estäjien antamisen välillä, mikä estää tulehduksellisten välittäjien sitoutumisen veren lipidikuljetuksiin ennen tarvittavan tulehdusvasteen aktivoitumista. Kuten aiemmin mainittiin, PCSK9-tasot, jotka mitattiin aiemmissa tutkimuksissa, nousivat vasta 4 tunnin kuluttua tulehduksen induktiosta, eivät heti LPS-altistuksen jälkeen.

PCSK9-estäjien kliinistä hyötyä tukevien tutkimusten tulosten vuoksi tutkijat aikovat suorittaa tutkimuksen septisilla potilailla ja septisen sokkipotilailla teho-osastolle saapumisen yhteydessä.

PCSK9-estäjä on suhteellisen turvallinen lääke, jolla on pieni määrä lieviä haittavaikutuksia. "ODYSSEY LONG TERM" -tutkimuksessa, jossa oli mukana 2 341 potilasta ja jossa tutkittiin muun muassa PCSK9-estäjän, alirokumabin käytön turvallisuutta 150 mg:n annoksella, haittatapahtumien määrä oli samanlainen hoitoryhmän ja lumelääkkeen välillä. Alirokumabipotilailla esiintyi pistoskohdan reaktioita, lihaskipua, neurokognitiivisia tapahtumia (amnesia, muistin heikkeneminen ja sekavuustila) ja oftalmologisia tapahtumia alhaisin määrin enemmän kuin lumeryhmässä. Äskettäisessä laajassa meta-analyysissä, jossa haitallisia vaikutuksia tutkittiin, ei havaittu tilastollisesti merkitsevää neurokognitiivisten tapahtumien tai diabeteksen suhteen. Samat tulokset saatiin pienessä markkinoille saattamisen jälkeisessä tutkimuksessa, jossa havaittiin useimmat haittatapahtumat flunssan kaltaisista oireista ja lihaskivuista ilman eroa lumelääkkeen, 75 mg:n alirokumabin ja 150 mg:n annoksen välillä.

PCSK9-estäjän kliinisen käytön validoimiseksi tutkijat aikovat antaa 150 mg:n subkutaanisen Alirocumabin injektion teho-osastolle saapumisen yhteydessä potilaille, joilla on diagnosoitu sepsis tai septinen sokki kahden viikon välein. Kaksi keskustaa osallistuu tutkimukseen Israelista.