Tratamiento de la infección grave con fármacos antihiperlipidémicos

La sepsis es una disfunción orgánica potencialmente mortal causada por una respuesta desregulada del huésped a la infección con una alta tasa de mortalidad. Los principales agentes causales en UCI de causar sepsis y shock séptico son las bacterias gram negativas Klebsiella spp., Escherichia coli (E. coli) y Pseudomonas aeruginosa (P. aeruginosa) y Staphylococcus aureus gram positivo (S. aureus), Streptococcus pyogenes (S. pyogenes). Se sabe que el papel de la endotoxina bacteriana es fundamental para el desarrollo del shock séptico en la sepsis bacteriana gramnegativa. Las membranas de las bacterias Gram negativas están hechas de lipopolisacáridos (LPS), la endotoxina. El receptor de reconocimiento de patrones para LPS es el receptor tipo Toll 4 (TLR4), al activarse inicia la cascada inflamatoria.

En estudios anteriores se demostró que, a pesar de la falta de LPS en bacterias grampositivas, los ratones mutantes de TLR4 tenían una mayor carga bacteriana y una menor capacidad de supervivencia, lo que sugiere un papel en la cascada inflamatoria de TLR4 a pesar de la falta de LPS.

El superantígeno se une directamente al receptor del complejo principal de histocompatibilidad II (MHC-II) y al receptor de células T, lo que provoca una activación masiva de células T que pasa por alto la célula presentadora de antígeno y conduce a una tormenta de citoquinas.

Los estudios en murinos, que midieron los niveles de LDL durante la inflamación, demostraron un alto nivel de LDL en la sangre debido a la supresión de las proteínas receptoras de LDL en el hígado. La proproteína convertasa subtilisina kexina 9 (PCSK9) es una serina proteasa secretada por el hígado que se une al receptor de LDL y mejora su degradación, lo que provoca el aumento de los niveles de LDL en la sangre. En ausencia de PCSK9, aumenta el número de receptores de LDL en la superficie de las células hepáticas y se elimina del plasma más LDL circulante.

Se encuentra que PCSK9 aumenta durante la inflamación. Grefhorst A et al, demostraron que la administración de PCSK9 recombinante a ratones redujo los receptores de LDL hepáticos. Con base en ese hallazgo, Kenneth R. Feingold et al, realizaron un estudio administrando lipopolisacáridos (LPS) a ratones por vía intraperitoneal, midiendo los niveles de proteína del receptor LDL hepático y los niveles de ácido ribonucleico mensajero (ARNm) PCSK9 en el hígado y en el riñones Hubo un aumento en los niveles de PCSK9 dentro de las 4 horas en respuesta a LPS y en respuesta a varios otros mecanismos que causan inflamación sistémica.

Los lípidos patógenos microbianos, a saber, LPS en bacterias gram negativas, ácido lipoteicoico en bacterias gram positivas y fosfolipomanano en hongos, se unen a los lípidos en la sangre, lo que provoca un aumento de PCSK9 en el plasma. Esto condujo a la especulación de que el aumento de la eliminación de lípidos por parte del hígado conduce a una mayor eliminación de LPS que afecta el proceso de sepsis y shock séptico. Por lo tanto, la administración del inhibidor de PCSK9 que conduce a un aumento en la absorción de lípidos por parte del hígado afectaría positivamente al paciente séptico.

El beneficio de inhibir PCSK9 en la sepsis se ve reforzado por un estudio de Keith R et al que examinó a pacientes sépticos que tenían al menos un alelo de pérdida de función de PCSK9 que mostró una mayor supervivencia durante un período de 28 días en comparación con aquellos con alelo de ganancia de función.

Un estudio realizado por Berger JM et al, en murinos mostró falta de beneficio en ratones sépticos cuando se les administró el inhibidor de PCSK9 junto a la inyección de LPS por vía peritoneal. En este estudio, el inhibidor de PCSK9 se administró como monoterapia, mientras que en los estudios que mostraron beneficios, se administró un tratamiento con antibióticos. Además, la falta de beneficio puede explicarse por la corta duración entre la inducción de endotoxemia y la administración de inhibidores de PCSK9, que inhiben la unión de los mediadores inflamatorios a los transportes de lípidos en la sangre antes de la activación de la respuesta inflamatoria que se necesita. Como se mencionó anteriormente, los niveles de PCSK9 que se midieron en estudios anteriores solo aumentaron después de 4 horas desde la inducción inflamatoria y no inmediatamente después de la exposición a LPS.

Debido a los resultados de los estudios que respaldan el beneficio clínico de los inhibidores de PCSK9, los investigadores tienen la intención de realizar un estudio en pacientes sépticos y pacientes con shock séptico al ingresar a la UCI.

El inhibidor de PCSK9 es un fármaco relativamente seguro con una pequeña cantidad de eventos adversos leves. En el estudio "ODYSSEY LONG TERM" con 2341 pacientes, que examinó, entre otros, la seguridad del uso del inhibidor de PCSK9, Alirocumab, a una dosis de 150 mg, tuvo tasas similares de eventos adversos entre el grupo de tratamiento y el placebo. Los pacientes con alirocumab tuvieron tasas más altas que el grupo de placebo con reacciones en el lugar de la inyección, mialgia, eventos neurocognitivos (amnesia, deterioro de la memoria y estado de confusión) y eventos oftalmológicos en tasas bajas. En un metanálisis grande reciente que examinó los efectos adversos, no mostró significación estadística con respecto a los eventos neurocognitivos o la diabetes. Se recibieron los mismos resultados en un pequeño estudio posterior a la comercialización que encontró la mayoría de los eventos adversos de síntomas similares a los de la gripe y mialgia sin diferencia entre el placebo, la dosis de 75 mg de Alirocumab y la dosis de 150 mg.

Con el fin de validar el uso clínico del inhibidor de PCSK9, los investigadores planean administrar una inyección subcutánea de 150 mg de alirocumab al ingreso en la UCI a pacientes diagnosticados con sepsis o shock séptico cada dos semanas. Dos centros participarán en el estudio de Israel.