Behandling af alvorlig infektion med antihyperlipidæmi

Sepsis er en livstruende organdysfunktion forårsaget af en dysreguleret værtsrespons på infektion med høj dødelighed. De vigtigste årsagsstoffer på intensivafdelingen til at forårsage sepsis og septisk shock er gramnegative bakterier Klebsiella spp., Escherichia coli (E. coli) og Pseudomonas aeruginosa (P. aeruginosa) og grampositive Staphylococcus aureus (S. aureus), Streptococcus pyogenes (S. pyogenes). Rollen af ​​bakteriel endotoksin er kendt for at være central for udviklingen af ​​septisk shock i gram-negativ bakteriel sepsis. Gram-negative bakteriers membraner er lavet af lipopolysaccharider (LPS), endotoksinet. Mønstergenkendelsesreceptoren for LPS er Toll-like receptor 4 (TLR4), ved aktivering initierer den inflammatoriske kaskade.

I tidligere undersøgelser blev det påvist, at på trods af manglen på LPS på gram-positive bakterier, havde TLR4-mutantens mus højere bakteriel byrde og lavere overlevelsesevne, hvilket tyder på en rolle i den inflammatoriske kaskade af TLR4 på trods af manglen på LPS.

Superantigen binder direkte til den store histokompatibilitetskompleks II (MHC-II) receptor og T-cellereceptor, hvilket forårsager en massiv T-celleaktivering, der går uden om den antigenpræsenterende celle, hvilket fører til cytokinstorm.

Undersøgelser af murine, der målte niveauerne af LDL under inflammation, viste et højt niveau af LDL i blodet på grund af suppression af LDL-receptorproteiner i leveren. Proprotein convertase subtilisin kexin 9 (PCSK9) er en serinprotease, der udskilles af leveren, der binder til LDL-receptoren og øger dens nedbrydning, hvilket forårsager stigningen af ​​LDL-niveauer i blodet. I mangel af PCSK9 øges antallet af LDL-receptorer på levercelleoverfladen, og mere cirkulerende LDL fjernes fra plasmaet.

PCSK9 viser sig at stige under betændelse. Grefhorst A et al. viste, at administration af rekombinant PCSK9 til mus reducerede lever LDL-receptorer. Baseret på dette fund gennemførte Kenneth R. Feingold et al en undersøgelse, hvori man administrerede lipopolysaccharider (LPS) til mus intra peritoneal, hvor man målte niveauerne af lever LDL-receptorproteinniveauer og PCSK9 messenger ribonukleinsyre (mRNA) niveauer i leveren og i nyrer. Der var en stigning i PCSK9-niveauerne inden for 4 timer som reaktion på LPS og som reaktion på flere andre mekanismer, der forårsagede systemisk inflammation.

Mikrobielle patogene lipider, nemlig LPS i gram-negative bakterier, lipoteichoinsyre i gram-positive bakterier og phospholipomannan i svampe, er bundet til lipider i blodet, hvilket forårsager en stigning i PCSK9 i plasma. Dette førte til spekulationerne om, at øget lipidclearance fra leveren fører til øget LPS-clearance, der påvirker processen med sepsis og septisk shock. Således vil administration af PCSK9-hæmmere, der fører til øget lipidoptagelse i leveren, positivt påvirke den septiske patient.

Fordelen ved at hæmme PCSK9 i sepsis er yderligere forstærket af en undersøgelse af Keith R et al, der undersøgte septiske patienter, som havde mindst én PCSK9-tab af funktionsallel, som viste øget overlevelse over en 28-dages periode sammenlignet med dem med forstærkning af funktionsallel.

En undersøgelse lavet af, Berger J M et al, på muriner viste manglende fordel i septiske mus, når de administrerede PCSK9-hæmmere ved siden af ​​LPS-injektion peritonealt. I denne undersøgelse blev PCSK9-hæmmer administreret som monoterapi, mens der i undersøgelser, der viste fordele, blev givet antibiotikabehandling. Ydermere kan manglen på fordel forklares med den korte varighed mellem induktionen af ​​endotoksæmi til administration af PCSK9-hæmmere, hvilket hæmmer bindingen af ​​de inflammatoriske mediatorer til lipidtransporterne i blodet før aktiveringen af ​​det inflammatoriske respons, som er nødvendigt. Som tidligere nævnt steg PCSK9-niveauer, der blev målt i tidligere undersøgelser, først efter 4 timer fra inflammatorisk induktion og ikke umiddelbart efter eksponeringen for LPS.

På grund af resultaterne af undersøgelser, der understøtter den kliniske fordel ved PCSK9-hæmmere, har efterforskerne til hensigt at udføre en undersøgelse af septiske patienter og septisk shock-patienter ved indlæggelse på intensivafdelingen.

PCSK9-hæmmeren er et relativt sikkert lægemiddel med en lille mængde milde bivirkninger. I "ODYSSEY LONG TERM"-studiet med 2341 patienter, der bl.a. undersøgte sikkerheden ved brug af PCSK9-hæmmeren, havde Alirocumab i en dosis på 150 mg lignende frekvenser af bivirkninger mellem behandlingsgruppen og placeboen. Alirocumab-patienterne havde højere rater end placebogruppen med reaktioner på injektionsstedet, myalgi, neurokognitive hændelser (amnesi, hukommelsessvækkelse og forvirringstilstand) og oftalmologiske hændelser ved lave frekvenser. I en nylig stor meta-analyse, der undersøgte bivirkninger, viste ingen statistisk signifikant med hensyn til neurokognitive hændelser eller diabetes. De samme resultater blev modtaget i en lille postmarketingundersøgelse, der fandt de fleste bivirkninger af influenzalignende symptomer og myalgi uden forskel mellem placebo, Alirocumab 75 mg dosis og 150 mg dosis.

For at validere den kliniske brug af PCSK9-hæmmer planlægger efterforskerne at administrere 150 mg subkutan injektion af Alirocumab ved indlæggelse på intensivafdelingen til patienter diagnosticeret med sepsis eller septisk shock hver anden uge. To centre vil deltage i undersøgelsen fra Israel.