Léčba těžké infekce antihyperlipidemickým lékem

Sepse je život ohrožující orgánová dysfunkce způsobená dysregulovanou reakcí hostitele na infekci s vysokou úmrtností. Hlavními původci na JIP způsobujících sepsi a septický šok jsou gramnegativní bakterie Klebsiella spp., Escherichia coli (E. coli) a Pseudomonas aeruginosa (P. aeruginosa) a gram pozitivní Staphylococcus aureus (S. aureus), Streptococcus pyogenes (S. pyogenes). Je známo, že úloha bakteriálního endotoxinu je ústřední pro rozvoj septického šoku u gramnegativní bakteriální sepse. Membrány gramnegativních bakterií jsou vyrobeny z lipopolysacharidů (LPS), endotoxinu. Receptor pro rozpoznávání vzorů pro LPS je Toll-like receptor 4 (TLR4), po aktivaci iniciuje zánětlivou kaskádu.

V minulých studiích bylo prokázáno, že navzdory nedostatku LPS na grampozitivních bakteriích měly myši mutantu TLR4 vyšší bakteriální zátěž a nižší schopnost přežití, což naznačuje roli v zánětlivé kaskádě TLR4 navzdory nedostatku LPS.

Superantigen se váže přímo na receptor hlavního histokompatibilního komplexu II (MHC-II) a receptor T buněk, což způsobuje masivní aktivaci T buněk, která obchází buňku prezentující antigen, což vede k cytokinové bouři.

Studie na myších, které měřily hladiny LDL během zánětu, prokázaly vysokou hladinu LDL v krvi v důsledku potlačení proteinů receptoru LDL v játrech. Proprotein konvertáza subtilisin kexin 9 (PCSK9) je serinová proteáza vylučovaná játry vazbou na LDL receptor a zvyšující jeho degradaci, což způsobuje zvýšení hladin LDL v krvi. V nepřítomnosti PCSK9 se počet LDL receptorů na povrchu jaterních buněk zvyšuje a z plazmy je odstraněno více cirkulujícího LDL.

Bylo zjištěno, že PCSK9 se zvyšuje během zánětu. Grefhorst A et al prokázali, že podávání rekombinantního PCSK9 myším redukovalo jaterní LDL receptory. Na základě tohoto zjištění provedli Kenneth R. Feingold a kol. studii podávání lipopolysacharidů (LPS) myším intraperitoneálně, měření hladin jaterního proteinu LDL receptoru a hladiny mediátorové ribonukleové kyseliny (mRNA) PCSK9 v játrech a v ledviny. Došlo ke zvýšení hladin PCSK9 během 4 hodin v reakci na LPS a v reakci na několik dalších mechanismů způsobujících systémový zánět.

Mikrobiální patogenní lipidy, jmenovitě LPS u gramnegativních bakterií, kyselina lipoteichoová u grampozitivních bakterií a fosfolipomannan u hub, jsou vázány na lipidy v krvi, což způsobuje zvýšení PCSK9 v plazmě. To vedlo ke spekulacím, že zvýšená clearance lipidů játry vede ke zvýšené clearance LPS ovlivňující proces sepse a septického šoku. Podání inhibitoru PCSK9 vedoucí ke zvýšení vychytávání lipidů játry by tedy pozitivně ovlivnilo septického pacienta.

Přínos inhibice PCSK9 u sepse je dále posílen studií Keitha R. et al. zkoumající septické pacienty, kteří měli alespoň jednu ztrátu funkční alely PCSK9, která vykazovala zvýšené přežití během 28denního období ve srovnání s pacienty se ziskem funkční alely.

Studie provedená Bergerem J M et al na myších ukázala nedostatek přínosu u septických myší při peritoneálním podávání inhibitoru PCSK9 v blízkosti LPS injekce. V této studii byl inhibitor PCSK9 podáván jako monoterapie, zatímco ve studiích prokazujících přínos byla podávána léčba antibiotiky. Kromě toho lze nedostatek přínosu vysvětlit krátkým trváním mezi indukcí endotoxémie a podáváním inhibitorů PCSK9, inhibicí vazby zánětlivých mediátorů na transporty lipidů v krvi před aktivací zánětlivé reakce, která je potřebná. Jak již bylo zmíněno, hladiny PCSK9, které byly měřeny v minulých studiích, se zvýšily pouze po 4 hodinách od indukce zánětu a ne bezprostředně po expozici LPS.

Vzhledem k výsledkům studií podporujících klinický přínos inhibitorů PCSK9 mají výzkumníci v úmyslu provést studii u pacientů se septikem a pacientů se septickým šokem po přijetí na JIP.

Inhibitor PCSK9 je relativně bezpečný lék s malým množstvím mírných nežádoucích účinků. Ve studii „ODYSSEY LONG TERM“ s 2341 pacienty, zkoumající mimo jiné bezpečnost užívání inhibitoru PCSK9, Alirocumab, v dávce 150 mg, měl podobný výskyt nežádoucích účinků mezi léčebnou skupinou a placebem. Pacienti s alirocumabem měli vyšší četnost než skupina s placebem s reakcemi v místě injekce, myalgií, neurokognitivními příhodami (amnézie, poruchy paměti a stavy zmatenosti) a oftalmologickými příhodami s nízkou četností. V nedávné velké metaanalýze zkoumající nežádoucí účinky neukázaly žádné statisticky významné, pokud jde o neurokognitivní příhody nebo diabetes. Stejné výsledky byly získány v malé postmarketingové studii, která zjistila většinu nežádoucích účinků symptomů podobných chřipce a myalgií bez rozdílu mezi placebem, dávkou alirocumabu 75 mg a dávkou 150 mg.

Aby bylo možné ověřit klinické použití inhibitoru PCSK9, výzkumníci plánují podávat 150 mg subkutánní injekce alirocumabu po přijetí na JIP pacientům s diagnostikovanou sepsí nebo septickým šokem každé dva týdny. Studie se zúčastní dvě centra z Izraele.