Trattamento di infezioni gravi con farmaci antiiperlipidemia

La sepsi è una disfunzione d'organo pericolosa per la vita causata da una risposta dell'ospite disregolata all'infezione con un alto tasso di mortalità. I principali agenti eziologici in terapia intensiva che causano sepsi e shock settico sono i batteri gram-negativi Klebsiella spp., Escherichia coli (E. coli) e Pseudomonas aeruginosa (P. aeruginosa) e Staphylococcus aureus gram-positivo (S. aureus), Streptococcus pyogenes (S. pyogenes). Il ruolo dell'endotossina batterica è noto per essere centrale nello sviluppo dello shock settico nella sepsi batterica gram-negativa. Le membrane dei batteri Gram-negativi sono costituite da lipopolisaccaridi (LPS), l'endotossina. Il recettore di riconoscimento del pattern per LPS è il recettore Toll-like 4 (TLR4), che all'attivazione avvia la cascata infiammatoria.

In studi precedenti è stato dimostrato che, nonostante la mancanza di LPS sui batteri gram-positivi, i topi mutanti TLR4 avevano un carico batterico più elevato e una minore sopravvivenza, suggerendo un ruolo nella cascata infiammatoria di TLR4 nonostante la mancanza di LPS.

Il super antigene si lega direttamente al recettore del complesso maggiore di istocompatibilità II (MHC-II) e al recettore delle cellule T provocando una massiccia attivazione delle cellule T che bypassa la cellula che presenta l'antigene portando alla tempesta di citochine.

Studi sui topi, misurando i livelli di LDL durante l'infiammazione, hanno dimostrato un alto livello di LDL nel sangue a causa della soppressione delle proteine ​​del recettore LDL nel fegato. La proproteina convertasi subtilisina kexina 9 (PCSK9) è una serina proteasi secreta dal fegato che si lega al recettore LDL e ne aumenta la degradazione causando l'aumento dei livelli di LDL nel sangue. In assenza di PCSK9, il numero di recettori LDL sulla superficie delle cellule epatiche aumenta e una maggiore quantità di LDL circolante viene rimossa dal plasma.

PCSK9 aumenta durante l'infiammazione. Grefhorst A et al, hanno dimostrato che la somministrazione di PCSK9 ricombinante ai topi ha ridotto i recettori LDL epatici. Sulla base di questa scoperta, Kenneth R. Feingold et al., hanno condotto uno studio somministrando lipopolisaccaridi (LPS) a topi per via intraperitoneale, misurando i livelli della proteina del recettore LDL epatico e i livelli di acido ribonucleico messaggero PCSK9 (mRNA) nel fegato e nel reni. C'è stato un aumento dei livelli di PCSK9 entro 4 ore in risposta a LPS e in risposta a diversi altri meccanismi che causano l'infiammazione sistemica.

I lipidi patogeni microbici, vale a dire LPS nei batteri gram-negativi, acido lipoteicoico nei batteri gram-positivi e fosfolipomannano nei funghi, sono legati ai lipidi nel sangue, causando un aumento del PCSK9 nel plasma. Ciò ha portato alla speculazione che l'aumento della clearance dei lipidi da parte del fegato porti ad un aumento della clearance dell'LPS che influisce sul processo di sepsi e shock settico. Pertanto, la somministrazione dell'inibitore PCSK9 che porta ad un aumento dell'assorbimento dei lipidi da parte del fegato influenzerebbe positivamente il paziente settico.

Il vantaggio dell'inibizione del PCSK9 nella sepsi è ulteriormente rafforzato da uno studio di Keith R et al che ha esaminato pazienti settici che avevano almeno un allele PCSK9 con perdita di funzione che mostrava una maggiore sopravvivenza in un periodo di 28 giorni rispetto a quelli con guadagno di allele funzionale.

Uno studio condotto da, Berger J M et al, sui murini ha mostrato la mancanza di benefici nei topi settici durante la somministrazione peritoneale dell'inibitore PCSK9 adiacente all'iniezione di LPS. In questo studio l'inibitore PCSK9 è stato somministrato come monoterapia mentre negli studi che mostrano benefici è stato somministrato un trattamento antibiotico. Inoltre la mancanza di beneficio può essere spiegata dalla breve durata tra l'induzione dell'endotossiemia e la somministrazione di inibitori PCSK9, inibendo il legame dei mediatori dell'infiammazione ai trasporti lipidici nel sangue prima dell'attivazione della risposta infiammatoria necessaria. Come accennato in precedenza, i livelli di PCSK9 misurati in studi precedenti sono aumentati solo dopo 4 ore dall'induzione infiammatoria e non immediatamente dopo l'esposizione a LPS.

A causa dei risultati degli studi a sostegno del beneficio clinico degli inibitori del PCSK9, i ricercatori intendono condurre uno studio su pazienti settici e pazienti con shock settico al momento del ricovero in terapia intensiva.

L'inibitore PCSK9 è un farmaco relativamente sicuro con una piccola quantità di eventi avversi lievi. Nello studio "ODYSSEY LONG TERM" con 2341 pazienti, esaminando tra l'altro la sicurezza dell'uso dell'inibitore PCSK9, Alirocumab, alla dose di 150 mg ha avuto tassi simili di eventi avversi tra il gruppo di trattamento e il placebo. I pazienti trattati con Alirocumab avevano tassi più elevati rispetto al gruppo placebo con reazioni al sito di iniezione, mialgia, eventi neurocognitivi (amnesia, compromissione della memoria e stato confusionale) ed eventi oftalmologici a tassi bassi. In una recente ampia meta-analisi che esamina gli effetti avversi non ha mostrato significatività statistica per quanto riguarda gli eventi neurocognitivi o il diabete. Gli stessi risultati sono stati ricevuti in un piccolo studio post-marketing che ha rilevato la maggior parte degli eventi avversi di sintomi simil-influenzali e mialgia senza differenze tra placebo, dose di Alirocumab da 75 mg e dose da 150 mg.

Al fine di convalidare l'uso clinico dell'inibitore del PCSK9, i ricercatori prevedono di somministrare un'iniezione sottocutanea di 150 mg di Alirocumab al momento del ricovero in terapia intensiva a pazienti con diagnosi di sepsi o shock settico ogni due settimane. Due centri parteciperanno allo studio da Israele.