Traitement d'une infection grave avec un médicament antihyperlipidémique

La septicémie est un dysfonctionnement organique potentiellement mortel causé par une réponse dérégulée de l'hôte à l'infection avec un taux de mortalité élevé. Les principaux agents responsables de la septicémie et du choc septique en unité de soins intensifs sont les bactéries à Gram négatif Klebsiella spp., Escherichia coli (E. coli) et Pseudomonas aeruginosa (P. aeruginosa) et Gram positif Staphylococcus aureus (S. aureus), Streptococcus pyogenes (S. pyogenes). Le rôle de l'endotoxine bactérienne est connu pour être au cœur du développement du choc septique dans la septicémie bactérienne à Gram négatif. Les membranes des bactéries à Gram négatif sont constituées de lipopolysaccharides (LPS), l'endotoxine. Le récepteur de reconnaissance de formes pour le LPS est le récepteur de type Toll 4 (TLR4), lors de son activation, il déclenche la cascade inflammatoire.

Dans des études antérieures, il a été démontré que malgré l'absence de LPS sur les bactéries à Gram positif, les souris mutantes TLR4 avaient une charge bactérienne plus élevée et une capacité de survie plus faible, suggérant un rôle dans la cascade inflammatoire de TLR4 malgré l'absence de LPS.

Le super antigène se lie directement au récepteur du complexe majeur d'histocompatibilité II (MHC-II) et au récepteur des lymphocytes T, provoquant une activation massive des lymphocytes T contournant la cellule présentant l'antigène, entraînant une tempête de cytokines.

Des études sur des souris, mesurant les niveaux de LDL au cours de l'inflammation, ont démontré un niveau élevé de LDL dans le sang en raison de la suppression des protéines réceptrices de LDL dans le foie. La proprotéine convertase subtilisine kexine 9 (PCSK9) est une sérine protéase sécrétée par le foie se liant au récepteur LDL et améliorant sa dégradation provoquant l'augmentation des taux de LDL dans le sang. En l'absence de PCSK9, le nombre de récepteurs LDL à la surface des cellules hépatiques augmente et davantage de LDL circulant sont éliminées du plasma.

On constate que PCSK9 augmente pendant l'inflammation. Grefhorst A et al, ont démontré que l'administration de PCSK9 recombinant à des souris réduisait les récepteurs hépatiques LDL. Sur la base de cette découverte, Kenneth R. Feingold et al, ont mené une étude administrant des lipopolysaccharides (LPS) à des souris par voie intrapéritonéale, mesurant les niveaux de protéines hépatiques du récepteur LDL et les niveaux d'acide ribonucléique messager (ARNm) PCSK9 dans le foie et dans le reins. Il y a eu une augmentation des niveaux de PCSK9 dans les 4 heures en réponse au LPS et en réponse à plusieurs autres mécanismes provoquant une inflammation systémique.

Les lipides pathogènes microbiens, à savoir le LPS dans les bactéries à Gram négatif, l'acide lipotéichoïque dans les bactéries à Gram positif et le phospholipomannane dans les champignons, sont liés aux lipides dans le sang, provoquant une augmentation de PCSK9 dans le plasma. Cela a conduit à la spéculation selon laquelle une augmentation de la clairance des lipides par le foie entraîne une augmentation de la clairance du LPS affectant le processus de septicémie et de choc septique. Ainsi, l'administration d'un inhibiteur de PCSK9 entraînant une augmentation de l'absorption des lipides par le foie affecterait positivement le patient septique.

L'avantage de l'inhibition de PCSK9 dans la septicémie est encore renforcé par une étude de Keith R et al examinant des patients septiques qui avaient au moins un allèle de perte de fonction de PCSK9 qui a montré une survie accrue sur une période de 28 jours par rapport à ceux avec un allèle de gain de fonction.

Une étude réalisée par Berger JM et al sur des murins a montré un manque de bénéfice chez les souris septiques lors de l'administration d'un inhibiteur de PCSK9 adjacent à une injection de LPS par voie péritonéale. Dans cette étude, l'inhibiteur de PCSK9 a été administré en monothérapie, tandis que dans les études montrant un bénéfice, un traitement antibiotique a été administré. De plus, l'absence de bénéfice peut s'expliquer par la courte durée entre l'induction de l'endotoxémie et l'administration des inhibiteurs de PCSK9, inhibant la liaison des médiateurs inflammatoires aux transports lipidiques dans le sang avant l'activation de la réponse inflammatoire nécessaire. Comme mentionné précédemment, les niveaux de PCSK9 qui ont été mesurés dans des études antérieures n'ont augmenté qu'après 4 heures d'induction inflammatoire et pas immédiatement après l'exposition au LPS.

En raison des résultats d'études soutenant le bénéfice clinique des inhibiteurs de PCSK9, les chercheurs ont l'intention de mener une étude chez des patients septiques et des patients en choc septique lors de leur admission à l'USI.

L'inhibiteur de PCSK9 est un médicament relativement sûr avec une petite quantité d'événements indésirables légers. Dans l'étude "ODYSSEY LONG TERM" portant sur 2 341 patients, examinant entre autres la sécurité d'utilisation de l'inhibiteur de PCSK9, l'alirocumab, à la dose de 150 mg, présentait des taux similaires d'événements indésirables entre le groupe de traitement et le groupe placebo. Les patients sous alirocumab présentaient des taux plus élevés que le groupe placebo avec des réactions au site d'injection, des myalgies, des événements neurocognitifs (amnésie, troubles de la mémoire et état confusionnel) et des événements ophtalmologiques à des taux faibles. Dans une vaste méta-analyse récente examinant les effets indésirables, aucune statistique significative n'a été observée concernant les événements neurocognitifs ou le diabète. Les mêmes résultats ont été obtenus dans une petite étude post-commercialisation trouvant la plupart des événements indésirables de symptômes pseudo-grippaux et de myalgie sans différence entre le placebo, la dose d'alirocumab à 75 mg et la dose à 150 mg.

Afin de valider l'utilisation clinique de l'inhibiteur de PCSK9, les chercheurs prévoient d'administrer une injection sous-cutanée de 150 mg d'alirocumab lors de l'admission aux soins intensifs aux patients diagnostiqués avec une septicémie ou un choc septique toutes les deux semaines. Deux centres participeront à l'étude en Israël.