Behandeling van ernstige infectie met geneesmiddelen tegen hyperlipidemie

Sepsis is een levensbedreigende orgaanstoornis die wordt veroorzaakt door een ontregelde reactie van de gastheer op infectie met een hoog sterftecijfer. De belangrijkste veroorzakers op de IC die sepsis en septische shock veroorzaken zijn de gramnegatieve bacteriën Klebsiella spp., Escherichia coli (E. coli) en Pseudomonas aeruginosa (P. aeruginosa) en grampositieve Staphylococcus aureus (S. aureus), Streptococcus pyogenes (S. pyogenes). Het is bekend dat de rol van bacterieel endotoxine centraal staat bij de ontwikkeling van septische shock bij gramnegatieve bacteriële sepsis. De membranen van gramnegatieve bacteriën zijn gemaakt van lipopolysacchariden (LPS), het endotoxine. De patroonherkenningsreceptor voor LPS is Toll-like receptor 4 (TLR4), die na activatie de ontstekingscascade initieert.

In eerdere studies werd aangetoond dat ondanks het ontbreken van LPS op gram-positieve bacteriën, de muizen van de TLR4-mutant een hogere bacteriële belasting en een lagere overlevingskans hadden, wat een rol suggereert in de inflammatoire cascade van TLR4 ondanks het ontbreken van LPS.

Superantigeen bindt zich rechtstreeks aan de receptor van het belangrijkste histocompatibiliteitscomplex II (MHC-II) en de T-celreceptor, waardoor een massale T-celactivering wordt veroorzaakt waarbij de antigeenpresenterende cel wordt omzeild, wat leidt tot een cytokinestorm.

Studies bij muizen, waarbij de niveaus van LDL tijdens ontsteking werden gemeten, toonden een hoog niveau van LDL in het bloed aan als gevolg van onderdrukking van LDL-receptoreiwitten in de lever. Proproteïne convertase subtilisine kexine 9 (PCSK9) is een serineprotease dat wordt uitgescheiden door de leverbinding aan de LDL-receptor en de afbraak ervan bevordert, waardoor de LDL-waarden in het bloed toenemen. Bij afwezigheid van PCSK9 neemt het aantal LDL-receptoren op het leverceloppervlak toe en wordt meer circulerend LDL uit het plasma verwijderd.

PCSK9 blijkt te stijgen tijdens ontsteking. Grefhorst A et al. toonden aan dat toediening van recombinant PCSK9 aan muizen LDL-receptoren in de lever verminderde. Op basis van die bevinding voerden Kenneth R. Feingold et al. een onderzoek uit waarbij lipopolysacchariden (LPS) aan muizen intraperitoneaal werden toegediend, waarbij de niveaus van hepatische LDL-receptoreiwitniveaus en niveaus van PCSK9-messenger-ribonucleïnezuur (mRNA) in de lever en in de lever werden gemeten. nieren. Er was een toename van de PCSK9-spiegels binnen 4 uur als reactie op LPS en als reactie op verschillende andere mechanismen die systemische ontsteking veroorzaakten.

Microbiële pathogene lipiden, namelijk LPS in gram-negatieve bacteriën, lipoteichoïnezuur in gram-positieve bacteriën en fosfolipomannan in schimmels, zijn gebonden aan lipiden in het bloed, wat een toename van PCSK9 in plasma veroorzaakt. Dit leidde tot de speculatie dat een verhoogde klaring van lipiden door de lever leidt tot een verhoogde klaring van LPS, wat het proces van sepsis en septische shock beïnvloedt. Aldus zou het toedienen van PCSK9-remmer, leidend tot een toename van de opname van lipiden door de lever, een positief effect hebben op de septische patiënt.

Het voordeel van het remmen van PCSK9 bij sepsis wordt verder versterkt door een onderzoek van Keith R et al. waarin septische patiënten werden onderzocht die ten minste één PCSK9-functieverlies-allel hadden dat een verhoogde overleving vertoonde gedurende een periode van 28 dagen in vergelijking met degenen met functiewinst-allel.

Een studie uitgevoerd door Berger J M et al, op muizen, toonde een gebrek aan voordeel bij septische muizen bij toediening van PCSK9-remmer naast LPS-injectie peritoneaal. In deze studie werd PCSK9-remmer toegediend als monotherapie, terwijl in studies die voordeel toonden, een antibioticabehandeling werd gegeven. Bovendien kan het gebrek aan voordeel worden verklaard door de korte duur tussen de inductie van endotoxemie en de toediening van PCSK9-remmers, die de binding van de ontstekingsmediatoren aan de lipidentransporten in het bloed remmen, voorafgaand aan de activering van de ontstekingsreactie die nodig is. Zoals eerder vermeld, namen PCSK9-niveaus die in eerdere onderzoeken werden gemeten, pas toe na 4 uur na ontstekingsinductie en niet onmiddellijk na blootstelling aan LPS.

Vanwege de resultaten van onderzoeken die het klinische voordeel van PCSK9-remmers ondersteunen, zijn de onderzoekers van plan een onderzoek uit te voeren bij septische patiënten en patiënten met septische shock bij opname op de IC.

De PCSK9-remmer is een relatief veilig medicijn met een kleine hoeveelheid milde bijwerkingen. In de "ODYSSEY LONG TERM"-studie met 2341 patiënten, waarbij onder meer de veiligheid van het gebruik van de PCSK9-remmer, Alirocumab, bij een dosis van 150 mg werd onderzocht, waren de bijwerkingen in de behandelingsgroep vergelijkbaar met die in de placebogroep. De Alirocumab-patiënten hadden hogere percentages dan de placebogroep met reacties op de injectieplaats, myalgie, neurocognitieve voorvallen (amnesie, geheugenstoornis en verwardheid) en oftalmologische voorvallen bij lage percentages. In een recente grote meta-analyse die bijwerkingen onderzocht, bleek dat er geen statistisch significante effecten waren met betrekking tot neurocognitieve gebeurtenissen of diabetes. Dezelfde resultaten werden verkregen in een klein postmarketingonderzoek waarin de meeste bijwerkingen van griepachtige symptomen en myalgie werden gevonden zonder verschil tussen placebo, de dosis Alirocumab 75 mg en de dosis 150 mg.

Om het klinische gebruik van PCSK9-remmer te valideren, zijn de onderzoekers van plan om elke twee weken 150 mg subcutane injectie van Alirocumab toe te dienen bij opname op de IC aan patiënten met de diagnose sepsis of septische shock. Vanuit Israël zullen twee centra deelnemen aan het onderzoek.