항고지질혈증 약물로 중증 감염 치료

패혈증은 사망률이 높은 감염에 대한 숙주 반응의 조절 장애로 인해 발생하는 생명을 위협하는 장기 기능 장애입니다. 중환자실에서 패혈증과 패혈성 쇼크를 일으키는 주요 원인균은 그람 음성균인 Klebsiella spp., Escherichia coli(E. 대장균) 및 녹농균(P. aeruginosa) 및 그람 양성 황색포도상구균(S. aureus), 화농연쇄상구균(S. pyogenes). 세균성 내독소의 역할은 그람 음성 세균성 패혈증에서 패혈성 쇼크 발생의 중심인 것으로 알려져 있습니다. 그람음성균의 세포막은 내독소인 지질다당류(LPS)로 구성되어 있습니다. LPS에 대한 패턴 인식 수용체는 TLR4(Toll-like receptor 4)이며, 활성화되면 염증 캐스케이드가 시작됩니다.

과거 연구에서 그람 양성 박테리아에 대한 LPS의 부족에도 불구하고 TLR4 돌연변이 마우스는 LPS의 부족에도 불구하고 TLR4의 염증 캐스케이드에서 역할을 시사하는 더 높은 박테리아 부담과 더 낮은 생존 가능성을 가짐이 입증되었습니다.

수퍼 항원은 MHC-II(major histocompatibility complex II) 수용체와 T 세포 수용체에 직접 결합하여 항원 제시 세포를 우회하여 대규모 T 세포 활성화를 일으켜 사이토카인 폭풍을 일으킵니다.

염증 동안 LDL 수치를 측정하는 생쥐에 대한 연구는 간에서 LDL 수용체 단백질의 억제로 인해 혈액 내 LDL 수치가 높은 것으로 나타났습니다. Proprotein convertase subtilisin kexin 9(PCSK9)는 간에서 분비되는 세린 프로테아제로 LDL 수용체와 결합하여 분해를 강화하여 혈중 LDL 수치를 증가시킵니다. PCSK9가 없으면 간 세포 표면의 LDL 수용체 수가 증가하고 더 많은 순환 LDL이 혈장에서 제거됩니다.

PCSK9는 염증 동안 증가하는 것으로 밝혀졌습니다. Grefhorst A 등은 마우스에 재조합 PCSK9를 투여하면 간 LDL 수용체가 감소함을 입증했습니다. 이 발견을 바탕으로 Kenneth R. Feingold 등은 쥐에게 리포다당류(LPS)를 복강 내로 투여하여 간 LDL 수용체 단백질 수준과 간 및 간에서 PCSK9 메신저 리보핵산(mRNA) 수준을 측정하는 연구를 수행했습니다. 신장. LPS에 대한 반응과 전신 염증을 유발하는 몇 가지 다른 메커니즘에 대한 반응으로 4시간 이내에 PCSK9 수치가 증가했습니다.

미생물 병원성 지질, 즉 그람음성균의 LPS, 그람양성균의 리포테이코산, 진균류의 포스포리포만난은 혈액 내 지질과 결합하여 혈장 내 PCSK9를 증가시킨다. 이로 인해 간에서 지질 청소율이 증가하면 패혈증 및 패혈성 쇼크의 과정에 영향을 미치는 LPS 청소율이 증가한다는 추측이 나왔습니다. 따라서 간에서 지질 흡수를 증가시키는 PCSK9 억제제를 투여하면 패혈증 환자에게 긍정적인 영향을 미칠 것입니다.

패혈증에서 PCSK9 억제의 이점은 적어도 하나의 PCSK9 기능 상실 대립유전자가 있는 패혈증 환자를 조사한 Keith R 등의 연구에 의해 더욱 강화되었으며, 이는 기능 획득 대립유전자를 가진 환자에 비해 28일 기간 동안 생존율이 증가한 것으로 나타났습니다.

쥐과 동물에 대한 Berger J M 등의 연구에서는 LPS 주입에 인접한 PCSK9 억제제를 복막으로 투여할 때 패혈증 마우스에서 이점이 없음을 보여주었습니다. 이 연구에서 PCSK9 억제제는 단일 요법으로 투여되었으며 이점을 보여주는 연구에서는 항생제 치료가 제공되었습니다. 또한 이점의 결여는 PCSK9 억제제 투여에 대한 내독소혈증의 유도 사이의 짧은 기간으로 설명될 수 있으며, 이는 필요한 염증 반응의 활성화 이전에 혈액 내 지질 수송에 대한 염증 매개체의 결합을 억제합니다. 앞서 언급한 바와 같이 과거 연구에서 측정된 PCSK9 수치는 염증 유발 4시간 후에만 증가했으며 LPS에 노출된 직후에는 증가하지 않았습니다.

PCSK9 억제제의 임상적 이점을 뒷받침하는 연구 결과로 인해 연구자들은 ICU에 입원할 때 패혈성 환자와 패혈성 쇼크 환자에 대한 연구를 수행할 계획입니다.

PCSK9 억제제는 경미한 부작용이 적은 비교적 안전한 약물이다. 2341명의 환자를 대상으로 한 "ODYSSEY LONG TERM" 연구에서 무엇보다도 PCSK9 억제제 사용의 안전성을 조사한 알리로쿠맙 150mg 용량은 치료군과 위약 사이에 유사한 부작용 발생률을 보였습니다. 알리로쿠맙 환자는 위약군보다 주사 부위 반응, 근육통, 신경인지 사건(기억상실증, 기억 장애, 착란 상태), 안과적 사건 발생률이 낮은 비율로 더 높았다. 최근의 대규모 메타 분석에서 부작용을 조사한 결과 신경인지 사건이나 당뇨병과 관련하여 통계적으로 유의미하지 않은 것으로 나타났습니다. 위약, 알리로쿠맙 75mg 용량 및 150mg 용량 간에 차이 없이 독감 유사 증상 및 근육통의 대부분의 부작용을 발견한 소규모 시판 후 연구에서 동일한 결과가 나타났습니다.

PCSK9 억제제의 임상적 사용을 검증하기 위해 연구자들은 패혈증 또는 패혈성 쇼크 진단을 받은 환자에게 중환자실 입원 시 알리로쿠맙 150mg을 2주마다 피하주사할 계획입니다. 두 개의 센터가 이스라엘 연구에 참여할 예정입니다.