Behandling av alvorlig infeksjon med antihyperlipidemi

Sepsis er en livstruende organdysfunksjon forårsaket av en dysregulert vertsrespons på infeksjon med høy dødelighet. De viktigste årsakene på intensivavdelingen til å forårsake sepsis og septisk sjokk er gramnegative bakterier Klebsiella spp., Escherichia coli (E. coli), og Pseudomonas aeruginosa (P. aeruginosa) og grampositive Staphylococcus aureus (S. aureus), Streptococcus pyogenes (S. pyogenes). Rollen til bakteriell endotoksin er kjent for å være sentral for utvikling av septisk sjokk ved gramnegativ bakteriell sepsis. Gramnegative bakteriers membraner er laget av lipopolysakkarider (LPS), endotoksinet. Mønstergjenkjenningsreseptoren for LPS er Toll-like reseptor 4 (TLR4), ved aktivering starter den inflammatoriske kaskaden.

I tidligere studier ble det vist at til tross for mangelen på LPS på grampositive bakterier, hadde TLR4-mutantens mus høyere bakteriebelastning og lavere overlevelsesevne, noe som tyder på en rolle i den inflammatoriske kaskaden til TLR4 til tross for mangelen på LPS.

Superantigen binder seg direkte til hovedhistokompatibilitetskomplekset II (MHC-II) reseptoren og T-cellereseptoren og forårsaker en massiv T-celleaktivering som omgår den antigenpresenterende cellen som fører til cytokinstorm.

Studier på murine, som målte nivåene av LDL under betennelse, viste et høyt nivå av LDL i blodet på grunn av undertrykkelse av LDL-reseptorproteiner i leveren. Proprotein convertase subtilisin kexin 9 (PCSK9) er en serinprotease som skilles ut av leveren som binder seg til LDL-reseptoren og forsterker dens nedbrytning og forårsaker økning av LDL-nivåer i blodet. I fravær av PCSK9 øker antallet LDL-reseptorer på levercelleoverflaten og mer sirkulerende LDL fjernes fra plasmaet.

PCSK9 er funnet å øke under betennelse. Grefhorst A et al, viste at administrering av rekombinant PCSK9 til mus reduserte hepatiske LDL-reseptorer. Basert på dette funnet, utførte Kenneth R. Feingold et al en studie som administrerte lipopolysakkarider (LPS) til mus intra peritoneal, og målte nivåene av lever LDL-reseptorproteinnivåer og PCSK9 messenger ribonukleinsyre (mRNA) nivåer i leveren og i nyrer. Det var en økning i PCSK9-nivåene innen 4 timer som respons på LPS og som respons på flere andre mekanismer som forårsaket systemisk betennelse.

Mikrobielle patogene lipider, nemlig LPS i gramnegative bakterier, lipoteichoic acid i gram-positive bakterier og fosfolipomannan i sopp, er bundet til lipider i blodet, noe som forårsaker en økning i PCSK9 i plasma. Dette førte til spekulasjoner om at økt lipidclearance av leveren fører til økt LPS-clearance som påvirker prosessen med sepsis og septisk sjokk. Således vil administrering av PCSK9-hemmer som fører til økt lipidopptak i leveren ha en positiv innvirkning på den septiske pasienten.

Fordelen med å hemme PCSK9 i sepsis blir ytterligere styrket av en studie av Keith R et al som undersøkte septiske pasienter som hadde minst ett PCSK9-tap av funksjonsallel som viste økt overlevelse over en 28-dagers periode sammenlignet med de med gevinst av funksjonsallel.

En studie utført av, Berger J M et al, på muriner viste mangel på nytte hos septiske mus ved administrering av PCSK9-hemmer ved siden av LPS-injeksjon peritonealt. I denne studien ble PCSK9-hemmeren administrert som monoterapi, mens det i studier som viste fordel ble gitt antibiotikabehandling. Videre kan mangelen på fordel forklares med den korte varigheten mellom induksjon av endotoksemi til administrering av PCSK9-hemmere, som hemmer bindingen av de inflammatoriske mediatorene til lipidtransportene i blodet før aktiveringen av den inflammatoriske responsen som er nødvendig. Som tidligere nevnt økte PCSK9-nivåer som ble målt i tidligere studier først etter 4 timer fra inflammatorisk induksjon og ikke umiddelbart etter eksponering for LPS.

På grunn av resultatene fra studier som støtter den kliniske fordelen med PCSK9-hemmere, har etterforskerne til hensikt å gjennomføre en studie på septiske pasienter og septisk sjokkpasienter ved innleggelse til intensivavdelingen.

PCSK9-hemmeren er et relativt trygt medikament med en liten mengde milde bivirkninger. I "ODYSSEY LONG TERM"-studien med 2341 pasienter, som undersøkte blant annet sikkerheten ved bruk av PCSK9-hemmeren, hadde Alirocumab, i en dose på 150 mg, lignende forekomster av bivirkninger mellom behandlingsgruppen og placebo. Alirocumab-pasientene hadde høyere rater enn placebogruppen med reaksjoner på injeksjonsstedet, myalgi, nevrokognitive hendelser (amnesi, hukommelsessvikt og forvirringstilstand) og oftalmologiske hendelser ved lave frekvenser. I en nylig stor metaanalyse som undersøkte bivirkninger viste ingen statistisk signifikant angående nevrokognitive hendelser eller diabetes. De samme resultatene ble mottatt i en liten postmarkedsføringsstudie som fant de fleste bivirkninger av influensalignende symptomer og myalgi uten forskjell mellom placebo, Alirocumab 75 mg dose og 150 mg dose.

For å validere den kliniske bruken av PCSK9-hemmeren planlegger etterforskerne å administrere 150 mg subkutan injeksjon av Alirocumab ved innleggelse til intensivavdelingen til pasienter diagnostisert med sepsis eller septisk sjokk annenhver uke. To sentre vil delta i studien fra Israel.