抗高脂血症薬による重度の感染症の治療

敗血症は、致死率の高い感染症に対する宿主の反応の調節不全によって引き起こされる生命を脅かす臓器機能障害です。 ICU で敗血症や敗血症性ショックを引き起こす主な原因物質は、グラム陰性菌のクレブシエラ属、大腸菌 (E. 大腸菌)、および緑膿菌 (P. ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）およびグラム陽性黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｙｏｇｅｎｅｓ（Ｓ．ｐｙｏｇｅｎｅｓ）。 細菌エンドトキシンの役割は、グラム陰性細菌性敗血症における敗血症性ショックの発症の中心であることが知られています。 グラム陰性菌の膜は、エンドトキシンであるリポ多糖類 (LPS) でできています。 LPS のパターン認識受容体は Toll 様受容体 4 (TLR4) であり、活性化されると炎症カスケードが開始されます。

過去の研究では、グラム陽性菌に LPS が欠如しているにもかかわらず、TLR4 変異マウスは細菌負荷が高く、生存率が低いことが実証されており、LPS の欠如にもかかわらず、TLR4 の炎症カスケードにおける役割を示唆しています。

スーパー抗原は、主要組織適合遺伝子複合体 II (MHC-II) 受容体および T 細胞受容体に直接結合し、抗原提示細胞を迂回して大規模な T 細胞活性化を引き起こし、サイトカイン ストームを引き起こします。

炎症中の LDL のレベルを測定するマウスの研究では、肝臓の LDL 受容体タンパク質の抑制による血中の高レベルの LDL が示されました。 プロプロテイン コンバターゼ サブチリシン ケキシン 9 (PCSK9) は、肝臓によって分泌されるセリン プロテアーゼで、LDL 受容体に結合し、その分解を促進して血中の LDL レベルを上昇させます。 PCSK9 が存在しない場合、肝細胞表面の LDL 受容体の数が増加し、より多くの循環 LDL が血漿から除去されます。

PCSK9 は炎症時に増加することがわかっています。 Grefhorst A らは、組換え PCSK9 をマウスに投与すると肝臓の LDL 受容体が減少することを示しました。 その発見に基づいて、Kenneth R. Feingold らは、リポ多糖類 (LPS) をマウスの腹腔内に投与する研究を実施し、肝 LDL 受容体タンパク質レベルのレベルと、肝臓および肝臓中の PCSK9 メッセンジャーリボ核酸 (mRNA) レベルを測定しました。腎臓。 LPS に応答して、および全身性炎症を引き起こすいくつかの他のメカニズムに応答して、4 時間以内に PCSK9 レベルの増加がありました。

微生物の病原性脂質、すなわちグラム陰性菌の LPS、グラム陽性菌のリポテイコ酸、および真菌のホスホリポマンナンは、血液中の脂質に結合し、血漿中の PCSK9 の増加を引き起こします。 これは、肝臓による脂質クリアランスの増加が、敗血症および敗血症性ショックのプロセスに影響を与えるLPSクリアランスの増加につながるという推測につながりました. したがって、肝臓による脂質の取り込みの増加につながる PCSK9 阻害剤の投与は、敗血症患者にプラスの影響を与えると考えられます。

敗血症における PCSK9 を阻害する利点は、Keith R らの研究によってさらに強化され、少なくとも 1 つの PCSK9 機能喪失対立遺伝子を持つ敗血症患者を調査し、機能獲得対立遺伝子を持つ患者と比較して 28 日間の生存率の増加を示しました。

Berger J M らによって行われたマウスに関する研究では、LPS 注射に隣接して腹腔に PCSK9 阻害剤を投与した場合、敗血症マウスでは効果がないことが示されました。 この研究では、PCSK9 阻害剤が単剤療法として投与されましたが、利益を示す研究では抗生物質治療が行われました。 さらに、エンドトキシン血症の誘導から PCSK9 阻害剤の投与までの期間が短く、必要な炎症反応が活性化される前に炎症性メディエーターが血中の脂質輸送に結合するのを阻害することによって、利益の欠如を説明することができます。 前述のように、過去の研究で測定された PCSK9 レベルは、LPS への暴露直後ではなく、炎症誘発から 4 時間後にのみ増加しました。

PCSK9 阻害剤の臨床的利点を裏付ける研究の結果により、研究者は ICU への入院時に敗血症患者と敗血症性ショック患者で研究を実施する予定です。

PCSK9 阻害剤は、軽度の有害事象が少ない比較的安全な薬です。 2341 人の患者を対象とした「ODYSSEY LONG TERM」試験では、特に PCSK9 阻害剤の使用の安全性を調べたアリロクマブ 150 mg の投与量で、治療群とプラセボの間で同様の有害事象発生率が得られました。 アリロクマブ患者は、プラセボ群よりも注射部位反応、筋肉痛、神経認知イベント（記憶喪失、記憶障害、錯乱状態）、および眼科イベントの発生率が低かった. 副作用を調べる最近の大規模なメタ分析では、神経認知イベントまたは糖尿病に関して統計的に有意な結果は示されませんでした。 プラセボ、アリロクマブ 75 mg 投与量、および 150 mg 投与量の間で差がなく、インフルエンザ様症状および筋肉痛のほとんどの有害事象を発見した小規模な市販後研究でも同じ結果が得られました。

PCSK9 阻害剤の臨床使用を検証するために、研究者は ICU への入院時にアリロクマブ 150 mg の皮下注射を敗血症または敗血症性ショックと診断された患者に 2 週間ごとに投与することを計画しています。 2 つのセンターがイスラエルからこの研究に参加します。