Leczenie ciężkiej infekcji lekiem przeciwhiperlipidemii

Sepsa to zagrażająca życiu dysfunkcja narządu spowodowana rozregulowaną odpowiedzią gospodarza na zakażenie, charakteryzująca się wysoką śmiertelnością. Głównymi czynnikami wywołującymi na OIOM sepsę i wstrząs septyczny są Gram-ujemne bakterie Klebsiella spp., Escherichia coli (E. coli) i Pseudomonas aeruginosa (P. aeruginosa) i Gram-dodatni Staphylococcus aureus (S. aureus), Streptococcus pyogenes (S. pyogenes). Wiadomo, że rola endotoksyny bakteryjnej jest kluczowa dla rozwoju wstrząsu septycznego w posocznicy wywołanej przez bakterie Gram-ujemne. Błony bakterii Gram-ujemnych zbudowane są z lipopolisacharydów (LPS), endotoksyny. Receptorem rozpoznającym wzorce dla LPS jest receptor Toll-like 4 (TLR4), po aktywacji inicjuje kaskadę zapalną.

W poprzednich badaniach wykazano, że pomimo braku LPS na bakteriach Gram-dodatnich, myszy ze zmutowanym TLR4 miały większe obciążenie bakteryjne i niższą przeżywalność, co sugeruje rolę TLR4 w kaskadzie zapalnej pomimo braku LPS.

Superantygen wiąże się bezpośrednio z receptorem głównego układu zgodności tkankowej II (MHC-II) i receptorem komórek T, powodując masową aktywację komórek T z pominięciem komórki prezentującej antygen, co prowadzi do burzy cytokin.

Badania na myszach, mierzące poziom LDL podczas stanu zapalnego, wykazały wysoki poziom LDL we krwi z powodu supresji białek receptora LDL w wątrobie. Konwertaza probiałkowa subtylizyny keksyn 9 (PCSK9) jest proteazą serynową wydzielaną przez wątrobę wiążącą się z receptorem LDL i nasilającą jego degradację powodującą wzrost poziomu LDL we krwi. W przypadku braku PCSK9 liczba receptorów LDL na powierzchni komórek wątroby wzrasta i więcej krążącego LDL jest usuwane z osocza.

Stwierdzono, że PCSK9 wzrasta podczas stanu zapalnego. Grefhorst A i wsp. wykazali, że podawanie rekombinowanego PCSK9 myszom zmniejszało wątrobowe receptory LDL. Opierając się na tym odkryciu, Kenneth R. Feingold i wsp. przeprowadzili badanie, podając myszom lipopolisacharydy (LPS) dootrzewnowo, mierząc poziomy białka receptora LDL w wątrobie oraz poziomy matrycowego kwasu rybonukleinowego (mRNA) PCSK9 w wątrobie i w nerki. Nastąpił wzrost poziomu PCSK9 w ciągu 4 godzin w odpowiedzi na LPS oraz w odpowiedzi na kilka innych mechanizmów powodujących zapalenie ogólnoustrojowe.

Patogenne lipidy drobnoustrojów, mianowicie LPS u bakterii Gram-ujemnych, kwas lipotejchojowy u bakterii Gram-dodatnich i fosfolipomannan u grzybów, wiążą się z lipidami we krwi, powodując wzrost PCSK9 w osoczu. Doprowadziło to do spekulacji, że zwiększony klirens lipidów przez wątrobę prowadzi do zwiększonego klirensu LPS, wpływając na proces sepsy i wstrząsu septycznego. Zatem podanie inhibitora PCSK9 prowadzącego do zwiększenia wychwytu lipidów przez wątrobę pozytywnie wpłynęłoby na pacjenta z sepsą.

Korzyść z hamowania PCSK9 w posocznicy jest dodatkowo wzmocniona przez badanie Keitha R i wsp. badające pacjentów z sepsą, którzy mieli co najmniej jeden allel utraty funkcji PCSK9, który wykazał zwiększone przeżycie w okresie 28 dni w porównaniu z pacjentami z allelem funkcji.

Badanie przeprowadzone przez Bergera JM i wsp. na myszach wykazało brak korzyści u myszy z posocznicą przy podawaniu inhibitora PCSK9 obok wstrzyknięcia LPS dootrzewnowo. W badaniu tym inhibitor PCSK9 podawano w monoterapii, natomiast w badaniach wykazujących korzyści stosowano antybiotykoterapię. Ponadto brak korzyści można wytłumaczyć krótkim okresem między indukcją endotoksemii a podaniem inhibitorów PCSK9, hamujących wiązanie mediatorów stanu zapalnego z transportami lipidów we krwi przed aktywacją potrzebnej odpowiedzi zapalnej. Jak wspomniano wcześniej, poziomy PCSK9 mierzone w poprzednich badaniach wzrosły dopiero po 4 godzinach od indukcji stanu zapalnego, a nie natychmiast po ekspozycji na LPS.

Ze względu na wyniki badań potwierdzających kliniczną korzyść inhibitorów PCSK9, badacze zamierzają przeprowadzić badanie u pacjentów z sepsą i we wstrząsie septycznym po przyjęciu na OIT.

Inhibitor PCSK9 jest stosunkowo bezpiecznym lekiem z niewielką liczbą łagodnych działań niepożądanych. W badaniu „ODYSSEY LONG TERM” z udziałem 2341 pacjentów, badającym m.in. bezpieczeństwo stosowania inhibitora PCSK9, Alirokumab w dawce 150 mg miał podobny odsetek zdarzeń niepożądanych w grupie leczonej i placebo. Pacjenci leczeni Alirocumabem mieli wyższe wskaźniki niż grupa placebo z reakcjami w miejscu wstrzyknięcia, bólami mięśni, zdarzeniami neurokognitywnymi (amnezja, upośledzenie pamięci i stan splątania) oraz zdarzeniami okulistycznymi z niskim odsetkiem. W niedawnej dużej metaanalizie oceniającej działania niepożądane nie wykazano statystycznie istotnych zdarzeń neurokognitywnych ani cukrzycy. Takie same wyniki uzyskano w małym badaniu po wprowadzeniu produktu do obrotu, w którym stwierdzono większość zdarzeń niepożądanych w postaci objawów grypopodobnych i bólów mięśni bez różnicy między placebo, alirocumabem w dawce 75 mg i dawką 150 mg.

W celu walidacji klinicznego zastosowania inhibitora PCSK9 badacze planują podawanie podskórnie 150 mg alirokumabu przy przyjęciu na OIT pacjentom z rozpoznaniem sepsy lub wstrząsu septycznego co dwa tygodnie. W badaniu wezmą udział dwa ośrodki z Izraela.