Behandling av allvarlig infektion med antihyperlipidemiläkemedel

Sepsis är en livshotande organdysfunktion som orsakas av ett oreglerat värdsvar på infektion med hög dödlighet. De främsta orsakerna på intensiven för att orsaka sepsis och septisk chock är gramnegativa bakterier Klebsiella spp., Escherichia coli (E. coli) och Pseudomonas aeruginosa (P. aeruginosa) och grampositiva Staphylococcus aureus (S. aureus), Streptococcus pyogenes (S. pyogenes). Rollen för bakteriellt endotoxin är känd för att vara central för utvecklingen av septisk chock vid gramnegativ bakteriell sepsis. Gramnegativa bakteriers membran är gjorda av lipopolysackarider (LPS), endotoxinet. Mönsterigenkänningsreceptorn för LPS är Toll-like receptor 4 (TLR4), vid aktivering initierar den inflammatoriska kaskaden.

I tidigare studier har det visat sig att trots avsaknaden av LPS på grampositiva bakterier, hade TLR4-mutantens möss högre bakteriell börda och lägre överlevnadsförmåga, vilket tyder på en roll i den inflammatoriska kaskaden av TLR4 trots avsaknaden av LPS.

Superantigen binder direkt till huvudhistokompatibilitetskomplex II (MHC-II)-receptorn och T-cellsreceptorn, vilket orsakar en massiv T-cellsaktivering som går förbi den antigenpresenterande cellen, vilket leder till cytokinstorm.

Studier på murin, som mäter nivåerna av LDL under inflammation, visade en hög nivå av LDL i blodet på grund av undertryckande av LDL-receptorproteiner i levern. Proprotein convertase subtilisin kexin 9 (PCSK9) är ett serinproteas som utsöndras genom att levern binder till LDL-receptorn och förstärker dess nedbrytning vilket orsakar ökningen av LDL-nivåerna i blodet. I frånvaro av PCSK9 ökar antalet LDL-receptorer på levercellytan och mer cirkulerande LDL avlägsnas från plasman.

PCSK9 visar sig öka under inflammation. Grefhorst A et al, visade att administrering av rekombinant PCSK9 till möss minskade lever LDL-receptorer. Baserat på detta fynd genomförde Kenneth R. Feingold et al en studie där lipopolysackarider (LPS) administrerades till möss intra peritoneal, där man mätte nivåerna av lever-LDL-receptorproteinnivåer och PCSK9-budbärarribonukleinsyranivåer (mRNA) i levern och i njurar. Det var en ökning av PCSK9-nivåerna inom 4 timmar som svar på LPS och som svar på flera andra mekanismer som orsakade systemisk inflammation.

Mikrobiella patogena lipider, nämligen LPS i gramnegativa bakterier, lipoteikosyra i grampositiva bakterier och fosfolipomannan i svampar, är bundna till lipider i blodet, vilket orsakar en ökning av PCSK9 i plasma. Detta ledde till spekulationer om att ökad lipidclearance i levern leder till ökad LPS-clearance som påverkar processen med sepsis och septisk chock. Sålunda skulle administrering av PCSK9-hämmare som leder till ökat lipidupptag i levern påverka den septiska patienten positivt.

Fördelen med att hämma PCSK9 vid sepsis stärks ytterligare av en studie av Keith R et al som undersökte septiska patienter som hade minst en PCSK9 funktionsförlustallel som visade ökad överlevnad under en 28-dagarsperiod jämfört med de med funktionsförstärkning.

En studie gjord av, Berger J M et al, på muriner visade bristande nytta hos septiska möss vid administrering av PCSK9-hämmare intill LPS-injektion peritonealt. I denna studie administrerades PCSK9-hämmare som monoterapi medan i studier som visade fördelar gavs antibiotikabehandling. Dessutom kan bristen på nytta förklaras av den korta varaktigheten mellan induktionen av endotoxemi till administrering av PCSK9-hämmare, vilket hämmar bindningen av de inflammatoriska mediatorerna till lipidtransporterna i blodet innan aktiveringen av det inflammatoriska svaret som behövs. Som tidigare nämnts steg PCSK9-nivåer som uppmättes i tidigare studier först efter 4 timmar från inflammatorisk induktion och inte omedelbart efter exponering för LPS.

På grund av resultaten från studier som stöder den kliniska nyttan av PCSK9-hämmare avser utredarna att genomföra en studie på septiska patienter och patienter med septisk chock vid inläggning på ICU.

PCSK9-hämmaren är ett relativt säkert läkemedel med en liten mängd milda biverkningar. I "ODYSSEY LONG TERM"-studien med 2341 patienter, som undersökte bland annat säkerheten för användningen av PCSK9-hämmare, hade Alirocumab, i en dos på 150 mg, liknande frekvenser av biverkningar mellan behandlingsgruppen och placebo. Alirocumab-patienterna hade högre frekvens än placebogruppen med reaktioner på injektionsstället, myalgi, neurokognitiva händelser (amnesi, minnesstörning och förvirringstillstånd) och oftalmologiska händelser i låga frekvenser. I en ny stor metaanalys som undersökte biverkningar visade ingen statistisk signifikant angående neurokognitiva händelser eller diabetes. Samma resultat erhölls i en liten postmarknadsföring studie som hittade de flesta biverkningar av influensaliknande symtom och myalgi utan skillnad mellan placebo, Alirocumab 75 mg dos och 150 mg dos.

För att validera den kliniska användningen av PCSK9-hämmare planerar utredarna att administrera 150 mg subkutan injektion av Alirocumab vid inläggning på ICU till patienter som diagnostiserats med sepsis eller septisk chock varannan vecka. Två centra kommer att delta i studien från Israel.