Tratamento de infecção grave com medicamento anti-hiperlipidemia

A sepse é uma disfunção orgânica com risco de vida causada por uma resposta desregulada do hospedeiro à infecção com alta taxa de mortalidade. Os principais agentes causadores na UTI para causar sepse e choque séptico são as bactérias gram negativas Klebsiella spp., Escherichia coli (E. coli) e Pseudomonas aeruginosa (P. aeruginosa) e Gram positivo Staphylococcus aureus (S. aureus), Streptococcus pyogenes (S. pyogenes). O papel da endotoxina bacteriana é conhecido por ser central para o desenvolvimento de choque séptico na sepse bacteriana gram-negativa. As membranas das bactérias Gram negativas são feitas de lipopolissacarídeos (LPS), a endotoxina. O receptor de reconhecimento de padrão para LPS é o Toll-like receptor 4 (TLR4), quando ativado inicia a cascata inflamatória.

Em estudos anteriores, foi demonstrado que, apesar da falta de LPS em bactérias gram-positivas, os camundongos mutantes de TLR4 tinham maior carga bacteriana e menor capacidade de sobrevivência, sugerindo um papel na cascata inflamatória de TLR4, apesar da falta de LPS.

O superantígeno liga-se diretamente ao receptor do complexo principal de histocompatibilidade II (MHC-II) e ao receptor de células T, causando uma ativação maciça de células T ignorando a célula apresentadora de antígeno, levando à tempestade de citocinas.

Estudos em murinos, medindo os níveis de LDL durante a inflamação, demonstraram um alto nível de LDL no sangue devido à supressão das proteínas receptoras de LDL no fígado. A proproteína convertase subtilisina kexina 9 (PCSK9) é uma serina protease secretada pelo fígado ligando-se ao receptor de LDL e potencializando sua degradação causando o aumento dos níveis de LDL no sangue. Na ausência de PCSK9, o número de receptores de LDL na superfície das células hepáticas aumenta e mais LDL circulante é removido do plasma.

PCSK9 é encontrado para aumentar durante a inflamação. Grefhorst A et al demonstraram que a administração de PCSK9 recombinante a camundongos reduziu os receptores de LDL hepáticos. Com base nesse achado, Kenneth R. Feingold et al, conduziram um estudo administrando lipopolissacarídeos (LPS) a camundongos intraperitoneais, medindo os níveis da proteína hepática do receptor de LDL e os níveis do ácido ribonucléico mensageiro PCSK9 (mRNA) no fígado e no rins. Houve um aumento nos níveis de PCSK9 em 4 horas em resposta ao LPS e em resposta a vários outros mecanismos causadores de inflamação sistêmica.

Os lípidos patogénicos microbianos, nomeadamente LPS em bactérias gram-negativas, ácido lipoteicóico em bactérias gram-positivas e fosfolipomanano em fungos, ligam-se a lípidos no sangue, causando um aumento de PCSK9 no plasma. Isso levou à especulação de que o aumento da depuração de lipídios pelo fígado leva ao aumento da depuração de LPS, afetando o processo de sepse e choque séptico. Assim, a administração do inibidor de PCSK9 levando ao aumento da absorção de lipídios pelo fígado afetaria positivamente o paciente séptico.

O benefício de inibir a PCSK9 na sepse é ainda mais reforçado por um estudo de Keith R et al examinando pacientes sépticos que tiveram pelo menos uma perda de alelo de função de PCSK9 que mostraram aumento da sobrevida em um período de 28 dias em comparação com aqueles com ganho de alelo de função.

Um estudo feito por, Berger J M et al, em murinos mostrou falta de benefício em camundongos sépticos ao administrar o inibidor de PCSK9 adjacente à injeção de LPS peritonealmente. Neste estudo, o inibidor de PCSK9 foi administrado como monoterapia, enquanto em estudos mostrando benefício, o tratamento com antibióticos foi administrado. Além disso, a falta de benefício pode ser explicada pela curta duração entre a indução da endotoxemia à administração de inibidores de PCSK9, inibindo a ligação dos mediadores inflamatórios aos transportes lipídicos no sangue antes da ativação da resposta inflamatória necessária. Conforme mencionado anteriormente, os níveis de PCSK9 que foram medidos em estudos anteriores aumentaram apenas após 4 horas da indução inflamatória e não imediatamente após a exposição ao LPS.

Devido aos resultados dos estudos que suportam o benefício clínico dos inibidores de PCSK9, os investigadores pretendem realizar um estudo em pacientes sépticos e pacientes com choque séptico após admissão na UTI.

O inibidor de PCSK9 é um medicamento relativamente seguro com uma pequena quantidade de eventos adversos leves. No estudo "ODYSSEY LONG TERM" com 2.341 pacientes, examinando, entre outros, a segurança do uso do inibidor de PCSK9, o alirocumabe, na dose de 150 mg, teve taxas semelhantes de eventos adversos entre o grupo de tratamento e o placebo. Os pacientes com alirocumabe tiveram taxas mais altas do que o grupo placebo com reações no local da injeção, mialgia, eventos neurocognitivos (amnésia, comprometimento da memória e estado de confusão) e eventos oftalmológicos em taxas baixas. Em uma grande meta-análise recente, examinando os efeitos adversos, não houve significância estatística em relação a eventos neurocognitivos ou diabetes. Os mesmos resultados foram recebidos em um pequeno estudo pós-comercialização que encontrou a maioria dos eventos adversos de sintomas semelhantes aos da gripe e mialgia sem diferença entre placebo, dose de 75 mg de alirocumabe e dose de 150 mg.

A fim de validar o uso clínico do inibidor de PCSK9, os investigadores planejam administrar uma injeção subcutânea de 150 mg de Alirocumab após a admissão na UTI para pacientes diagnosticados com sepse ou choque séptico a cada duas semanas. Dois centros estarão participando do estudo de Israel.