转移性黑色素瘤中的 TIL 和抗 PD1 (ACTME)
低剂量 IFN-α 联合抗 PD1 治疗转移性黑色素瘤的过继性 TIL 疗法
研究概览
详细说明
ACTME 是一项研究者发起的单中心 I/II 期临床试验，针对进行性不可切除的 III 期或 IV 期黑色素瘤患者。
患者接受低剂量 IFN-α 治疗，并接受 ACT 和 PD-1 抗体治疗。 通过这种方法，研究人员希望解决 4 个最重要的方面，这些方面削弱了当前免疫疗法在转移性黑色素瘤中的疗效：
- 通过提供 ACT，患者体内缺乏足够数量的活化肿瘤反应性 T 细胞；和
- 纳武利尤单抗通过 PD-1 信号传导抑制 T 细胞效应功能；也
- 高剂量 IL-2 的毒性，以及
- 由于大多数 ACT 协议中使用的调节方案，通过用低剂量 IFN-α 治疗代替它，导致患者长期住院。
该试验包括确定安全性和可行性的 I 期部分和评估 IFN-α、nivolumab 和 TIL 的首次临床活性的 II 期部分。
在第一阶段试验的第一组中证明 TIL 和 nivolumab 的组合是安全的后，将添加 IFN-α 治疗。
研究类型
注册 (估计的)
阶段
- 阶段2
- 阶段1
联系人和位置
学习地点
-
-
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Leiden、荷兰、2333 ZA
- Leiden University Medical Center
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
描述
纳入标准：
- 年龄 ≥ 18 岁
- 经组织学或细胞学证实的转移性皮肤黑色素瘤
黑色素瘤必须处于以下 AJCC 2009 阶段之一：
- 不可切除（或残留）的区域转移性黑色素瘤，即根据 AJCC 2009 分类不可切除的 III 期黑色素瘤，或
- IV 期黑色素瘤，即远处转移性疾病（任何 T、任何 N、M1a、M1b 或 M1c）和正常 LDH
- 患者在标准治疗方案上失败
- 脑转移患者的神经功能至少稳定 2 个月，不应使用地塞米松
- 根据 RECIST 1.1 版存在可测量的进行性疾病
- 预计生存期至少 3 个月
- 世卫组织表现状况 ≤1
在研究第 1 天前的最后 2 周内，重要的实验室参数应在正常范围内，但以下实验室参数除外，这些参数应在规定的范围内：
实验室参数范围 血红蛋白 ≥ 6,0 mmol/l 粒细胞 ≥ 1,500/µl 淋巴细胞 ≥ 700/µl 血小板 ≥ 100,000/µl 肌酐清除率 ≥ 60 分钟/毫升 血清胆红素 ≤ 40 µmol/l ASAT 和 ALAT ≤ 正常上限的 5 倍LDH ≤ 2 x 正常上限
必须在手术前至少 30 天进行病毒检测：
- HIV 1/2 型、HTLV 和 TPHA 呈阴性
- 血清中无 HBV（乙型肝炎病毒）抗原或抗 HBc 抗体
- 血清中没有针对 HCV（丙型肝炎病毒）的抗体
- 能够并愿意给予有效的书面知情同意。
- 先前用 f.e. 治疗后疾病进展 BRAF 抑制剂、MEK 抑制剂或免疫疗法，包括抗 PD1 治疗。 全身治疗必须在研究治疗开始前至少中断 4 周。
排除标准：
- 神经功能不稳定和/或使用地塞米松的脑转移患者
- 有临床意义的心脏病（NYHA III 级或 IV 级）
- 其他严重的急性或慢性疾病，例如 需要抗生素的活动性感染、出血性疾病或其他需要并发药物治疗的病症在本研究中不允许
- 活动性免疫缺陷病、需要免疫抑制药物的自身免疫性疾病或检查点抑制剂治疗后的自身免疫不良事件。 白癜风不是排除标准
- 患有需要全身性慢性类固醇治疗（≥ 10 毫克/天泼尼松或等效药物）或任何免疫抑制治疗的受试者 在计划的首次研究治疗剂量日期之前 14 天内。 允许使用局部、吸入、鼻腔和眼科类固醇以及肾上腺替代疗法。
- 进入研究前 2 年内的其他恶性肿瘤，治疗的非黑色素瘤皮肤癌和原位宫颈癌除外
- 精神障碍可能会影响给予知情同意和遵守研究要求的能力
- 任何严重或不受控制的医学障碍或活动性感染，研究者认为可能会增加与参与、研究药物管理相关的影响，或会损害患者接受方案治疗的能力
- 缺乏后续评估的可用性
- 怀孕或哺乳
- 已知对青霉素或链霉素过敏（在 T 细胞培养过程中使用）
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：非随机化
- 介入模型：顺序分配
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：纳武单抗联合 TIL 治疗
在第一个队列中，将省略皮下 IFN-α 注射，并给予 nivolumab 和 TIL 的组合。
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在 15 周内，患者将每两周接受一次 nivolumab（3mg/kg i.v.）治疗。 开始 nivolumab 后 4 周，患者将接受第一次 TIL 输注（2.5-7.5x10^8 T 细胞 i.v.) 每三周一次，共输注三次。 在第二组中，将在第一次 TIL 输注前一周加入每天 IFN-α（300 万 IU 皮下注射）治疗，并持续 11 周。 |
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实验性的：用 Nivolumab 加 TIL 和 IFN-alpha 治疗
在第一阶段的第二队列和第二阶段的试验中，患者将接受皮下 IFN-α 注射联合 TIL 和 nivolumab 治疗。
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在 15 周内，患者将每两周接受一次 nivolumab（3mg/kg i.v.）治疗。 开始 nivolumab 后 4 周，患者将接受第一次 TIL 输注（2.5-7.5x10^8 T 细胞 i.v.) 每三周一次，共输注三次。 在第二组中，将在第一次 TIL 输注前一周加入每天 IFN-α（300 万 IU 皮下注射）治疗，并持续 11 周。 |
研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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根据 CTCAE 4.0 标准评估的治疗相关严重不良事件的发生率
大体时间：治疗开始后 14 周
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评估 ACT 与 nivolumab 的安全性和毒性，然后根据不良事件通用术语标准 (CTCAE) 4.0 标准评估 IFN-alpha 和 nivolumab 联合 ACT 的安全性和毒性。 3 级或以下与治疗相关的不良事件和不导致治疗终止的与治疗相关的 SAE 被认为可以接受以继续研究。
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治疗开始后 14 周
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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根据RECIST 1.1标准评估疾病控制率
大体时间：第一次 nivolumab 输注后 14 周
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疾病控制是根据 RECIST 1.1 定义为完全反应、部分反应或稳定，而无临床益处定义为疾病进展。 完全缓解：所有目标和非目标病灶消失，淋巴结必须退化至 <10mm 短轴，无新病灶，需要确认 部分缓解：与基线相比肿瘤负荷减少≥30%，需要确认 疾病进展：≥20% + 5 mm 与最低点相比肿瘤负荷的绝对增加、新病灶的出现或非靶病灶的进展 疾病稳定：既没有部分反应也没有进展性疾病 |
第一次 nivolumab 输注后 14 周
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根据免疫RECIST反应标准评价疾病控制率
大体时间：第一次 nivolumab 输注后 14 周
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根据 iRECIST，疾病控制由完全反应、部分反应或稳定定义，而无临床益处定义为疾病进展。 完全缓解：所有病变消失 部分缓解：与基线相比，肿瘤负荷减少≥30%。 疾病进展：与最低点相比，肿瘤负荷绝对增加 ≥ 20% + 5 mm 疾病稳定：疾病既无进展，也无部分反应 |
第一次 nivolumab 输注后 14 周
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研究不同处理化合物的潜在工作机制。因此，将抽血分析治疗期间循环免疫细胞的变化及其功能。
大体时间：首次入选后 5 年内
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研究人员将分析患者的肿瘤材料、血液、血清和用于输注的 TIL
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首次入选后 5 年内
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在用于输注的患者肿瘤材料、血液、血清和 TIL 中建立可能的预后生物标志物概况
大体时间：首次入选后 5 年内
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研究人员将分析患者的肿瘤材料、血液、血清和用于输注的 TIL，以观察循环免疫细胞数量和表型的变化、这些细胞产生的细胞因子以及持久性的血清/血浆标志物。
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首次入选后 5 年内
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表征输液产品
大体时间：首次入选后 5 年内
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共抑制分子在 T 细胞和调节性 T 细胞上的表达将通过流式细胞术测量。
此外，研究人员将评估肿瘤特异性 TIL 的比例、它们的细胞溶解能力以及分析它们在循环中的持久性。
T 细胞的上清液用于细胞因子分析测定。
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首次入选后 5 年内
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分析临床反应与假设相关免疫参数之间的潜在相关性
大体时间：首次入选后 5 年内
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首次入选后 5 年内
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分析治疗后的总生存期
大体时间：首次入选后 5 年内
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将监测所有进入研究的患者的总生存期
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首次入选后 5 年内
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合作者和调查者
出版物和有用的链接
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (估计的)
研究完成 (估计的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (实际的)
研究记录更新
最后更新发布 (估计的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
与本研究相关的术语
其他相关的 MeSH 术语
其他研究编号
- NL64805.000.18
计划个人参与者数据 (IPD)
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药物和器械信息、研究文件
研究美国 FDA 监管的药品
研究美国 FDA 监管的设备产品
在美国制造并从美国出口的产品
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