Denne siden ble automatisk oversatt og nøyaktigheten av oversettelsen er ikke garantert. Vennligst referer til engelsk versjon for en kildetekst.

TIL og Anti-PD1 ved metastatisk melanom (ACTME)

11. desember 2023 oppdatert av: HW Kapiteijn, Leiden University

Adoptiv TIL-terapi med lavdose IFN-alpha Plus Anti-PD1 ved metastatisk melanom

ACTME-studien er en etterforsker initiert, enkeltsenter fase I/II klinisk studie for pasienter med progressivt ikke-opererbart stadium III eller stadium IV melanom. Forsøket består av både en fase I-del for å bestemme sikkerhet og gjennomførbarhet og en fase II-del for å evaluere første kliniske aktivitet av IFN-alfa, nivolumab og TIL. Behandlingen med IFN-alfa vil bli lagt til etter at kombinasjonen TIL og nivolumab har vist seg å være trygg.

Studieoversikt

Status

Aktiv, ikke rekrutterende

Forhold

Intervensjon / Behandling

Detaljert beskrivelse

ACTME er en etterforsker initiert, enkeltsenter fase I/II klinisk studie for pasienter med progressivt ikke-opererbart stadium III eller stadium IV melanom.

Pasienter er betinget av lavdose IFN-alfa og behandles med ACT og PD-1 antistoffer. Med denne tilnærmingen håper etterforskerne å løse 4 av de viktigste aspektene som begrenser effekten av dagens immunterapier ved metastatisk melanom:

  1. mangelen på tilstrekkelig antall aktiverte tumorreaktive T-celler hos pasienter ved å gi ACT; og
  2. hemming av T-celle effektorfunksjon gjennom PD-1-signalering ved administrering av nivolumab; i tillegg til
  3. toksisiteten til høydose IL-2, og
  4. langvarig sykehusinnleggelse av pasienter på grunn av kondisjoneringsregimet som brukes i de fleste ACT-protokoller ved å erstatte det med lavdose IFN-alfa-behandling.

Forsøket består av både en fase I-del for å bestemme sikkerhet og gjennomførbarhet og en fase II-del for å evaluere første kliniske aktivitet av IFN-alfa, nivolumab og TIL.

Behandlingen med IFN-alfa vil bli lagt til etter at kombinasjonen av TIL og nivolumab har vist seg å være trygg i første kohort av fase I-delen av studien.

Studietype

Intervensjonell

Registrering (Antatt)

34

Fase

  • Fase 2
  • Fase 1

Kontakter og plasseringer

Denne delen inneholder kontaktinformasjon for de som utfører studien, og informasjon om hvor denne studien blir utført.

Studiesteder

  • Nederland
      • Leiden, Nederland, 2333 ZA
        • Leiden University Medical Center

Deltakelseskriterier

Forskere ser etter personer som passer til en bestemt beskrivelse, kalt kvalifikasjonskriterier. Noen eksempler på disse kriteriene er en persons generelle helsetilstand eller tidligere behandlinger.

Kvalifikasjonskriterier

Alder som er kvalifisert for studier

18 år og eldre (Voksen, Eldre voksen)

Tar imot friske frivillige

Nei

Beskrivelse

Inklusjonskriterier:

  1. Alder ≥ 18 år
  2. Histologisk eller cytologisk bevist metastatisk hudmelanom

  3. Melanom må være i ett av følgende AJCC 2009-stadier:

    • Uopererbart (eller gjenværende) regionalt metastatisk melanom, dvs. i form av AJCC 2009-klassifiseringen uopererbart stadium III melanom, eller
    • Stage IV melanom, dvs. fjernmetastatisk sykdom (enhver T, hvilken som helst N, M1a, M1b eller M1c), og normal LDH
    • Pasienter har mislyktes med standard behandlingsalternativer
  4. Pasienter med hjernemetastaser må være nevrologisk stabile i minst 2 måneder og bør ikke bruke deksametason
  5. Tilstedeværelse av målbar progressiv sykdom i henhold til RECIST versjon 1.1
  6. Forventet overlevelse på minst 3 måneder
  7. WHO ytelsesstatus ≤1

  8. I løpet av de siste 2 ukene før studiedag 1, bør vitale laboratorieparametre være innenfor normalområdet, bortsett fra følgende laboratorieparametre, som bør være innenfor de spesifiserte områdene:

    Laboratorieparameterområde Hemoglobin ≥ 6,0 mmol/l Granulocytter ≥ 1 500/µl Lymfocytter ≥ 700/µl Blodplater ≥ 100 000/µl Kreatininclearance ≥ 60 min/ml ≥ 60 min/ml Serum bilirubin 5 AS ≤ AT/4 AS normal grense. LDH ≤ 2 x normal øvre grense

  9. Virale tester må utføres minst 30 dager før operasjonen:

    • Negativ for HIV type 1/2, HTLV og TPHA
    • Ingen HBV (hepatitt B-virus) antigen eller antistoffer mot HBc i serum
    • Ingen antistoffer mot HCV (hepatitt C-virus) i serum
  10. Kan og er villig til å gi gyldig skriftlig informert samtykke.
  11. Progressiv sykdom ved tidligere behandling med f.eks. BRAF-hemmere, MEK-hemmere eller immunterapi, inkludert anti-PD1 behandling. Systemisk behandling må ha vært seponert i minst fire uker før start av studiebehandling.

Ekskluderingskriterier:

  1. Pasienter med hjernemetastaser som er nevrologisk ustabile og/eller bruker deksametason
  2. Klinisk signifikant hjertesykdom (NYHA klasse III eller IV)
  3. Andre alvorlige akutte eller kroniske sykdommer, f.eks. aktive infeksjoner som krever antibiotika, blødningsforstyrrelser eller andre tilstander som krever samtidige medisiner som ikke er tillatt under denne studien
  4. Aktiv immunsviktsykdom, autoimmun sykdom som krever immundempende medisiner eller autoimmune bivirkninger etter behandling med sjekkpunkthemmere. Vitiligo er ikke et eksklusjonskriterium
  5. Personer med en tilstand som krever systemisk kronisk steroidbehandling (≥ 10 mg/dag prednison eller tilsvarende) eller annen immunsuppressiv terapi innen 14 dager før planlagt dato for første dose av studiebehandlingen. Aktuelle, inhalerte, nasale og oftalmiske steroider og binyrerstatningsterapi er tillatt.
  6. Annen malignitet innen 2 år før inntreden i studien, bortsett fra behandlet ikke-melanom hudkreft og in situ cervical carcinom
  7. Psykisk svekkelse som kan kompromittere evnen til å gi informert samtykke og overholde kravene til studien
  8. Enhver alvorlig eller ukontrollert medisinsk lidelse eller aktiv infeksjon som, etter etterforskerens oppfatning, kan øke assosiert med deltakelse, studielegemiddeladministrasjon, eller vil svekke pasientens evne til å motta protokollbehandling
  9. Manglende tilgjengelighet for oppfølgingsvurderinger
  10. Graviditet eller amming
  11. Kjent allergi mot penicillin eller streptomycin (brukes under dyrking av T-celler)

Studieplan

Denne delen gir detaljer om studieplanen, inkludert hvordan studien er utformet og hva studien måler.

Hvordan er studiet utformet?

Designdetaljer

  • Primært formål: Behandling
  • Tildeling: Ikke-randomisert
  • Intervensjonsmodell: Sekvensiell tildeling
  • Masking: Ingen (Open Label)

Våpen og intervensjoner

Deltakergruppe / Arm
Intervensjon / Behandling
Eksperimentell: Behandling med nivolumab pluss TIL

I den første kohorten vil de subkutane IFN-alfa-injeksjonene utelates og kombinasjonen nivolumab og TIL gis.

  • Nivolumab gis 3mg/kg i.v. en gang annenhver uke og starter 4 uker før første TIL-infusjon
  • TIL-er gis i en dose som varierer mellom 2,5-7,5x10^8 T-celler i.v. en gang hver tredje uke, tre ganger per syklus.
Legemiddel: Nivolumab og tumorinfiltrerende lymfocytter med/uten interferon-alfa

I løpet av 15 uker vil pasienter bli behandlet med nivolumab (3mg/kg i.v.) en gang annenhver uke. Fire uker etter oppstart av nivolumab vil pasientene få sin første TIL-infusjon (2,5-7,5x10^8) T-celler i.v.) en gang hver tredje uke for tre infusjoner.

I den andre gruppen vil behandling med IFN-alfa (3 millioner IE s.c.) daglig legges til en uke før første TIL-infusjon og fortsettes i 11 uker.
Eksperimentell: Behandling med Nivolumab pluss TIL og IFN-alfa

I den andre kohorten av første fase og andre fase av forsøket vil pasienter bli behandlet med subkutane IFN-alfa-injeksjoner i kombinasjon med TIL og nivolumab.

  • IFN-alfa gis i en fast dose på 3 millioner IE s.c. hver dag, i 11 uker, med start en uke før første TIL-infusjon
  • Nivolumab gis 3mg/kg i.v. en gang annenhver uke og starter 4 uker før første TIL-infusjon
  • TIL-er gis i en dose som varierer mellom 2,5-7,5x10^8 T-celler i.v. en gang hver tredje uke, tre ganger per syklus.
Legemiddel: Nivolumab og tumorinfiltrerende lymfocytter med/uten interferon-alfa

I løpet av 15 uker vil pasienter bli behandlet med nivolumab (3mg/kg i.v.) en gang annenhver uke. Fire uker etter oppstart av nivolumab vil pasientene få sin første TIL-infusjon (2,5-7,5x10^8) T-celler i.v.) en gang hver tredje uke for tre infusjoner.

I den andre gruppen vil behandling med IFN-alfa (3 millioner IE s.c.) daglig legges til en uke før første TIL-infusjon og fortsettes i 11 uker.

Hva måler studien?

Primære resultatmål

Resultatmål
Tiltaksbeskrivelse
Tidsramme
Forekomst av behandlingsrelaterte alvorlige bivirkninger vurdert av CTCAE 4.0-kriterier
Tidsramme: 14 uker etter behandlingsstart

For å evaluere sikkerheten og toksisiteten til ACT med nivolumab, etterfulgt av evaluering av sikkerheten og toksisiteten til IFN-alfa, og nivolumab pluss ACT i henhold til de vanlige terminologikriteriene for bivirkninger (CTCAE) 4.0 kriteriene. Behandlingsrelaterte bivirkninger grad 3 eller mindre og SAE relatert til behandling som ikke resulterer i behandlingsavbrudd anses som akseptable for fortsettelse av studien.

  • Karakter 1: Mild; asymptomatiske eller milde symptomer; bare kliniske eller diagnostiske observasjoner; intervensjon ikke indikert.
  • Karakter 2: Moderat; minimal, lokal eller ikke-invasiv intervensjon indikert; begrense alderstilpasset instrumentell ADL
  • Grad 3: Alvorlig eller medisinsk signifikant, men ikke umiddelbart livstruende sykehusinnleggelse eller forlengelse av sykehusinnleggelse indisert; deaktivering; begrensende egenomsorg ADL
  • Karakter 4: Livstruende konsekvenser; hasteinngrep indikert
  • Grad 5: Død knyttet til AE
14 uker etter behandlingsstart

Sekundære resultatmål

Resultatmål
Tiltaksbeskrivelse
Tidsramme
Evaluering av sykdomskontrollrate i henhold til RECIST 1.1 kriterier
Tidsramme: 14 uker etter første nivolumab-infusjon

Sykdomskontroll er definert ved fullstendig respons, delvis respons eller stabil i henhold til RECIST 1.1 versus ingen klinisk fordel definert som progressiv sykdom.

Fullstendig respons: Forsvinning av alle mål- og ikke-mållesjoner, noder må gå tilbake til <10 mm kort akse, ingen nye lesjoner, bekreftelse nødvendig Delvis respons: ≥30 % reduksjon i tumorbyrde sammenlignet med baseline, bekreftelse nødvendig Progressiv sykdom: ≥20 % + 5 mm absolutt økning i tumorbyrde sammenlignet med nadir, utseende av nye lesjoner eller progresjon av ikke-mållesjoner Stabil sykdom: verken delvis respons eller progressiv sykdom
14 uker etter første nivolumab-infusjon
Evaluering av sykdomskontrollrate i henhold til immunresponskriterier for RECIST
Tidsramme: 14 uker etter første nivolumab-infusjon

Sykdomskontroll er definert av fullstendig respons, delvis respons eller stabil i henhold til iRECIST versus ingen klinisk fordel definert som progressiv sykdom.

Fullstendig respons: Forsvinning av alle lesjoner Delvis respons: ≥30 % reduksjon i tumorbelastning sammenlignet med baseline. Progressiv sykdom: ≥20 % + 5 mm absolutt økning i tumorbyrde sammenlignet med nadir Stabil sykdom: verken progressiv sykdom eller delvis respons
14 uker etter første nivolumab-infusjon
Å studere de potensielle arbeidsmekanismene til de forskjellige behandlingsforbindelsene. Derfor vil det bli tatt blod for å analysere endringer i sirkulerende immunceller og deres funksjon under behandlingen.
Tidsramme: Innen 5 år etter første inkludering
Etterforskerne vil analysere pasientene deres tumormateriale, blod, serum og TIL-ene som brukes til infusjon
Innen 5 år etter første inkludering
For å etablere en mulig prognostisk biomarkørprofil i pasientens tumormateriale, blod, serum og TIL som brukes til infusjon
Tidsramme: Innen 5 år etter første inkludering
Etterforskerne vil analysere pasientene deres tumormateriale, blod, serum og TIL-ene som brukes til infusjon for å se på endringer i antall og fenotype av sirkulerende immunceller, cytokinene som produseres av disse cellene og serum/plasma-markører for persistens.
Innen 5 år etter første inkludering
For å karakterisere infusjonsproduktet
Tidsramme: Innen 5 år etter første inkludering
Ekspresjonen av ko-inhiberende molekyler på T-celler og regulatoriske T-celler vil bli målt ved flowcytometri. Videre vil etterforskerne vurdere fraksjonen av tumorspesifikk TIL, deres cytolytiske kapasitet samt analysere deres persistens i sirkulasjonen. Supernatantene til T-celler brukes til cytokinanalyseanalyser.
Innen 5 år etter første inkludering
Å analysere potensielle korrelasjoner mellom den kliniske responsen og hypoteserelaterte immunparametre
Tidsramme: Innen 5 år etter første inkludering
Innen 5 år etter første inkludering
For å analysere den totale overlevelsen etter behandling
Tidsramme: Innen 5 år etter første inkludering
Den totale overlevelsen til alle pasienter som deltar i studien vil bli overvåket
Innen 5 år etter første inkludering

Samarbeidspartnere og etterforskere

Det er her du vil finne personer og organisasjoner som er involvert i denne studien.

Sponsor

Leiden University

Samarbeidspartnere

Bristol-Myers Squibb

Etterforskere

  • Hovedetterforsker: Ellen Kapiteijn, Dr., LUMC

Publikasjoner og nyttige lenker

Den som er ansvarlig for å legge inn informasjon om studien leverer frivillig disse publikasjonene. Disse kan handle om alt relatert til studiet.

Generelle publikasjoner

Studierekorddatoer

Disse datoene sporer fremdriften for innsending av studieposter og sammendragsresultater til ClinicalTrials.gov. Studieposter og rapporterte resultater gjennomgås av National Library of Medicine (NLM) for å sikre at de oppfyller spesifikke kvalitetskontrollstandarder før de legges ut på det offentlige nettstedet.

Studer hoveddatoer

Studiestart (Faktiske)

31. juli 2018

Primær fullføring (Antatt)

29. november 2025

Studiet fullført (Antatt)

29. november 2025

Datoer for studieregistrering

Først innsendt

5. juli 2018

Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene

16. august 2018

Først lagt ut (Faktiske)

20. august 2018

Oppdateringer av studieposter

Sist oppdatering lagt ut (Antatt)

12. desember 2023

Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene

11. desember 2023

Sist bekreftet

1. desember 2023

Mer informasjon

Begreper knyttet til denne studien

Nøkkelord

Ytterligere relevante MeSH-vilkår

Andre studie-ID-numre

  • NL64805.000.18

Plan for individuelle deltakerdata (IPD)

Planlegger du å dele individuelle deltakerdata (IPD)?

NEI

Legemiddel- og utstyrsinformasjon, studiedokumenter

Studerer et amerikansk FDA-regulert medikamentprodukt

Nei

Studerer et amerikansk FDA-regulert enhetsprodukt

Nei

produkt produsert i og eksportert fra USA

Nei

Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .

Abonnere