TIL y Anti-PD1 en Melanoma metastásico (ACTME)
Terapia TIL adoptiva con dosis bajas de IFN-alfa más anti-PD1 en melanoma metastásico
Descripción general del estudio
Estado
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
El ACTME es un ensayo clínico de fase I/II iniciado por un investigador en un solo centro para pacientes con melanoma progresivo no resecable en estadio III o estadio IV.
Los pacientes están condicionados por dosis bajas de IFN-alfa y tratados con anticuerpos ACT y PD-1. Con este enfoque, los investigadores esperan resolver 4 de los aspectos más importantes que limitan la eficacia de las inmunoterapias actuales en el melanoma metastásico:
- la falta de cantidades suficientes de células T reactivas a tumores activadas en pacientes al proporcionarles ACT; y
- la inhibición de la función efectora de las células T a través de la señalización de PD-1 mediante la administración de nivolumab; así como también
- la toxicidad de dosis altas de IL-2, y
- hospitalización a largo plazo de los pacientes debido al régimen de acondicionamiento utilizado en la mayoría de los protocolos de ACT reemplazándolo por un tratamiento con dosis bajas de IFN-alfa.
El ensayo consta de una parte de fase I para determinar la seguridad y la viabilidad y una parte de fase II para evaluar la primera actividad clínica de IFN-alfa, nivolumab y TIL.
El tratamiento con IFN-alfa se añadirá después de que la combinación de TIL y nivolumab haya demostrado ser segura en la primera cohorte de la fase I del ensayo.
Tipo de estudio
Inscripción (Estimado)
Fase
- Fase 2
- Fase 1
Contactos y Ubicaciones
Estudio Contacto
- Nombre: Ellen Kapiteijn, Dr.
- Número de teléfono: 071 526 9111
- Correo electrónico: H.W.kapiteijn@lumc.nl
Copia de seguridad de contactos de estudio
- Nombre: Monique K. van der Kooij, Drs.
- Número de teléfono: 071 526 9111
- Correo electrónico: m.k.van_der_kooij@lumc.nl
Ubicaciones de estudio
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Leiden, Países Bajos, 2333 ZA
- Leiden University Medical Center
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Descripción
Criterios de inclusión:
- Edad ≥ 18 años
- Melanoma cutáneo metastásico comprobado histológica o citológicamente
El melanoma debe estar en una de las siguientes etapas AJCC 2009:
- Melanoma metastásico regional no resecable (o residual), es decir, en términos de la clasificación AJCC 2009, melanoma en estadio III no resecable, o
- Melanoma en estadio IV, es decir, enfermedad metastásica a distancia (cualquier T, cualquier N, M1a, M1b o M1c) y LDH normal
- Los pacientes han fallado en las opciones de tratamiento estándar
- Los pacientes con metástasis cerebrales deben estar neurológicamente estables durante al menos 2 meses y no deben usar dexametasona
- Presencia de enfermedad progresiva medible según RECIST versión 1.1
- Supervivencia esperada de al menos 3 meses
- Estado funcional de la OMS ≤1
Dentro de las últimas 2 semanas antes del día 1 del estudio, los parámetros vitales de laboratorio deben estar dentro del rango normal, excepto los siguientes parámetros de laboratorio, que deben estar dentro de los rangos especificados:
Parámetro de laboratorio Rango Hemoglobina ≥ 6,0 mmol/l Granulocitos ≥ 1.500/µl Linfocitos ≥ 700/µl Plaquetas ≥ 100.000/µl Aclaramiento de creatinina ≥ 60 min/ml Bilirrubina sérica ≤ 40 µmol/l ASAT y ALAT ≤ 5 veces el límite superior normal LDH ≤ 2 x el límite superior normal
Las pruebas virales deben realizarse al menos 30 días antes de la cirugía:
- Negativo para VIH tipo 1/2, HTLV y TPHA
- Sin antígeno HBV (virus de la hepatitis B) o anticuerpos contra HBc en el suero
- No hay anticuerpos contra el VHC (virus de la hepatitis C) en el suero
- Capaz y dispuesto a dar un consentimiento informado por escrito válido.
- Enfermedad progresiva con tratamiento previo con f.e. Inhibidores de BRAF, inhibidores de MEK o inmunoterapia, incluido el tratamiento anti-PD1. La terapia sistémica debe haberse interrumpido durante al menos cuatro semanas antes del inicio del tratamiento del estudio.
Criterio de exclusión:
- Pacientes con metástasis cerebrales que están neurológicamente inestables y/o usan dexametasona
- Enfermedad cardíaca clínicamente significativa (clase III o IV de la NYHA)
- Otras enfermedades agudas o crónicas graves, p. infecciones activas que requieren antibióticos, trastornos hemorrágicos u otras afecciones que requieren medicamentos concurrentes no permitidos durante este estudio
- Enfermedad de inmunodeficiencia activa, enfermedad autoinmune que requiere medicamentos inmunosupresores o eventos adversos autoinmunes después del tratamiento con inhibidores de puntos de control. El vitíligo no es un criterio de exclusión
- Sujetos con una afección que requiera terapia sistémica crónica con esteroides (≥ 10 mg/día de prednisona o equivalente) o cualquier terapia inmunosupresora dentro de los 14 días anteriores a la fecha planificada para la primera dosis del tratamiento del estudio. Se permiten esteroides tópicos, inhalados, nasales y oftálmicos, y terapia de reemplazo suprarrenal.
- Otras neoplasias malignas dentro de los 2 años anteriores al ingreso al estudio, excepto el cáncer de piel no melanoma tratado y el carcinoma de cuello uterino in situ
- Deterioro mental que puede comprometer la capacidad de dar consentimiento informado y cumplir con los requisitos del estudio
- Cualquier trastorno médico grave o no controlado o infección activa que, en opinión del investigador, pueda aumentar el riesgo asociado con la participación, la administración del fármaco del estudio o afectaría la capacidad del paciente para recibir la terapia del protocolo.
- Falta de disponibilidad para evaluaciones de seguimiento
- Embarazo o lactancia
- Alergia conocida a la penicilina o estreptomicina (utilizadas durante el cultivo de células T)
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: No aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación Secuencial
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: Tratamiento con nivolumab más TIL
En la primera cohorte se omitirán las inyecciones subcutáneas de IFN-alfa y se administrará la combinación de nivolumab y TIL.
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Durante 15 semanas los pacientes serán tratados con nivolumab (3 mg/kg i.v.) una vez cada dos semanas. Cuatro semanas después de comenzar con nivolumab, los pacientes recibirán su primera infusión de TIL (2.5-7.5x10^8 Células T i.v.) una vez cada tres semanas para tres infusiones. En el segundo grupo se añadirá tratamiento con IFN-alfa (3 millones de UI s.c.) diariamente una semana antes de la primera infusión de TIL y se continuará durante 11 semanas. |
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Experimental: Tratamiento con Nivolumab más TIL e IFN-alfa
En la segunda cohorte de la primera fase y la segunda fase del ensayo, los pacientes serán tratados con inyecciones subcutáneas de IFN-alfa en combinación con TIL y nivolumab.
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Durante 15 semanas los pacientes serán tratados con nivolumab (3 mg/kg i.v.) una vez cada dos semanas. Cuatro semanas después de comenzar con nivolumab, los pacientes recibirán su primera infusión de TIL (2.5-7.5x10^8 Células T i.v.) una vez cada tres semanas para tres infusiones. En el segundo grupo se añadirá tratamiento con IFN-alfa (3 millones de UI s.c.) diariamente una semana antes de la primera infusión de TIL y se continuará durante 11 semanas. |
¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Incidencia de eventos adversos graves relacionados con el tratamiento según la evaluación de los criterios CTCAE 4.0
Periodo de tiempo: 14 semanas después del inicio del tratamiento
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Evaluar la seguridad y toxicidad de ACT con nivolumab, seguido de la evaluación de la seguridad y toxicidad de IFN-alfa y nivolumab más ACT según los criterios de terminología común de eventos adversos (CTCAE) 4.0. Los eventos adversos relacionados con el tratamiento de grado 3 o menos y SAE relacionados con el tratamiento que no resultan en la terminación del tratamiento se consideran aceptables para la continuación del estudio.
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14 semanas después del inicio del tratamiento
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Evaluación de la tasa de control de enfermedades según criterios RECIST 1.1
Periodo de tiempo: 14 semanas después de la primera infusión de nivolumab
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El control de la enfermedad se define por respuesta completa, respuesta parcial o estable según RECIST 1.1 frente a ningún beneficio clínico definido como enfermedad progresiva. Respuesta completa: Desaparición de todas las lesiones diana y no diana, los ganglios deben retroceder a <10 mm de eje corto, no hay nuevas lesiones, se requiere confirmación Respuesta parcial: ≥30 % de disminución en la carga tumoral en comparación con el valor inicial, se requiere confirmación Enfermedad progresiva: ≥20 % + 5 mm aumento absoluto de la carga tumoral en comparación con el nadir, aparición de nuevas lesiones o progresión de lesiones no diana Enfermedad estable: ni respuesta parcial ni enfermedad progresiva |
14 semanas después de la primera infusión de nivolumab
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Evaluación de la tasa de control de la enfermedad según los criterios de respuesta inmune RECIST
Periodo de tiempo: 14 semanas después de la primera infusión de nivolumab
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El control de la enfermedad se define por respuesta completa, respuesta parcial o estable según iRECIST versus ningún beneficio clínico definido como enfermedad progresiva. Respuesta completa: Desaparición de todas las lesiones Respuesta parcial: ≥30 % de disminución de la carga tumoral en comparación con el valor inicial. Enfermedad progresiva: ≥20 % + 5 mm de aumento absoluto en la carga tumoral en comparación con el nadir Enfermedad estable: ni enfermedad progresiva ni respuesta parcial |
14 semanas después de la primera infusión de nivolumab
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Estudiar los posibles mecanismos de trabajo de los diferentes compuestos de tratamiento. Por lo tanto, se extraerá sangre para analizar los cambios en las células inmunitarias circulantes y su función durante el tratamiento.
Periodo de tiempo: Dentro de los 5 años después de la primera inclusión
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Los investigadores analizarán a los pacientes su material tumoral, sangre, suero y los TIL utilizados para la infusión.
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Dentro de los 5 años después de la primera inclusión
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Establecer un posible perfil de biomarcadores de pronóstico en pacientes con material tumoral, sangre, suero y TIL utilizados para infusión
Periodo de tiempo: Dentro de los 5 años después de la primera inclusión
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Los investigadores analizarán a los pacientes su material tumoral, sangre, suero y los TIL utilizados para la infusión para observar los cambios en la cantidad y el fenotipo de las células inmunitarias circulantes, las citoquinas que producen estas células y los marcadores de persistencia en suero/plasma.
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Dentro de los 5 años después de la primera inclusión
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Caracterizar el producto de infusión
Periodo de tiempo: Dentro de los 5 años después de la primera inclusión
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La expresión de moléculas co-inhibidoras en células T y células T reguladoras se medirá mediante citometría de flujo.
Además, los investigadores evaluarán la fracción de TIL tumoral específico, su capacidad citolítica y analizarán su persistencia en la circulación.
Los sobrenadantes de células T se utilizan para ensayos de análisis de citoquinas.
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Dentro de los 5 años después de la primera inclusión
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Analizar las posibles correlaciones entre la respuesta clínica y los parámetros inmunitarios relacionados con la hipótesis.
Periodo de tiempo: Dentro de los 5 años después de la primera inclusión
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Dentro de los 5 años después de la primera inclusión
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Analizar la supervivencia global tras el tratamiento
Periodo de tiempo: Dentro de los 5 años después de la primera inclusión
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Se controlará la supervivencia general de todos los pacientes que ingresen al estudio.
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Dentro de los 5 años después de la primera inclusión
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Colaboradores e Investigadores
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Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: Ellen Kapiteijn, Dr., LUMC
Publicaciones y enlaces útiles
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (Actual)
Finalización primaria (Estimado)
Finalización del estudio (Estimado)
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Palabras clave
Términos MeSH relevantes adicionales
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- Efectos fisiológicos de las drogas
- Mecanismos moleculares de acción farmacológica
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- Agentes Antivirales
- Agentes antineoplásicos
- Factores inmunológicos
- Agentes antineoplásicos inmunológicos
- Inhibidores de puntos de control inmunitarios
- Interferones
- Interferón-alfa
- Nivolumab
Otros números de identificación del estudio
- NL64805.000.18
Plan de datos de participantes individuales (IPD)
¿Planea compartir datos de participantes individuales (IPD)?
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
producto fabricado y exportado desde los EE. UU.
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