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TIL et Anti-PD1 dans le mélanome métastatique (ACTME)

11 décembre 2023 mis à jour par: HW Kapiteijn, Leiden University

Thérapie TIL adoptive avec IFN-alpha Plus Anti-PD1 à faible dose dans le mélanome métastatique

L'étude ACTME est un essai clinique de phase I/II monocentrique initié par un investigateur pour les patients atteints d'un mélanome progressif non résécable de stade III ou IV. L'essai comprend à la fois une partie de phase I pour déterminer la sécurité et la faisabilité et une partie de phase II pour évaluer la première activité clinique de l'IFN-alpha, du nivolumab et du TIL. Le traitement par IFN-alpha sera ajouté après que l'association de TIL et de nivolumab aura prouvé son innocuité.

Aperçu de l'étude

Statut

Actif, ne recrute pas

Les conditions

Intervention / Traitement

Description détaillée

L'ACTME est un essai clinique de phase I/II à centre unique initié par un chercheur pour les patients atteints d'un mélanome progressif non résécable de stade III ou IV.

Les patients sont conditionnés par de l'IFN-alpha à faible dose et traités avec des anticorps ACT et PD-1. Avec cette approche, les chercheurs espèrent résoudre 4 des aspects les plus importants qui limitent l'efficacité des immunothérapies actuelles dans le mélanome métastatique :

  1. le manque de nombres suffisants de lymphocytes T activés réactifs aux tumeurs chez les patients en fournissant de l'ACT ; et
  2. l'inhibition de la fonction effectrice des lymphocytes T via la signalisation PD-1 par l'administration de nivolumab ; aussi bien que
  3. la toxicité de l'IL-2 à forte dose, et
  4. l'hospitalisation à long terme des patients en raison du régime de conditionnement utilisé dans la plupart des protocoles ACT en le remplaçant par un traitement IFN-alpha à faible dose.

L'essai comprend à la fois une partie de phase I pour déterminer la sécurité et la faisabilité et une partie de phase II pour évaluer la première activité clinique de l'IFN-alpha, du nivolumab et du TIL.

Le traitement par IFN-alpha sera ajouté après que l'association de TIL et de nivolumab se soit avérée sûre dans la première cohorte de la phase I de l'essai.

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Estimé)

34

Phase

  • Phase 2
  • La phase 1

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Coordonnées de l'étude

Sauvegarde des contacts de l'étude

Lieux d'étude

  • Pays-Bas
      • Leiden, Pays-Bas, 2333 ZA
        • Leiden University Medical Center

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

18 ans et plus (Adulte, Adulte plus âgé)

Accepte les volontaires sains

Non

La description

Critère d'intégration:

  1. Âge ≥ 18 ans
  2. Mélanome cutané métastatique prouvé histologiquement ou cytologiquement

  3. Le mélanome doit être à l'un des stades suivants de l'AJCC 2009 :

    • Mélanome métastatique régional non résécable (ou résiduel), c'est-à-dire selon la classification AJCC 2009 mélanome de stade III non résécable, ou
    • Mélanome de stade IV, c'est-à-dire maladie métastatique à distance (tout T, tout N, M1a, M1b ou M1c) et LDH normale
    • Les patients ont échoué aux options de traitement standard
  4. Les patients présentant des métastases cérébrales doivent être neurologiquement stables depuis au moins 2 mois et ne doivent pas utiliser de dexaméthasone
  5. Présence d'une maladie évolutive mesurable selon RECIST version 1.1
  6. Espérance de survie d'au moins 3 mois
  7. Statut de performance de l'OMS ≤1

  8. Au cours des 2 dernières semaines précédant le jour 1 de l'étude, les paramètres de laboratoire vitaux doivent se situer dans la plage normale, à l'exception des paramètres de laboratoire suivants, qui doivent se situer dans les plages spécifiées :

    Plage de paramètres de laboratoire Hémoglobine ≥ 6,0 mmol/l Granulocytes ≥ 1 500/µl Lymphocytes ≥ 700/µl Plaquettes ≥ 100 000/µl Clairance de la créatinine ≥ 60 min/ml Bilirubine sérique ≤ 40 µmol/l ASAT et ALAT ≤ 5 x la limite supérieure normale LDH ≤ 2 x la limite supérieure normale

  9. Les tests viraux doivent être effectués au moins 30 jours avant la chirurgie :

    • Négatif pour le VIH de type 1/2, HTLV et TPHA
    • Absence d'antigène VHB (virus de l'hépatite B) ou d'anticorps anti-HBc dans le sérum
    • Pas d'anticorps contre le VHC (virus de l'hépatite C) dans le sérum
  10. Capable et disposé à donner un consentement éclairé écrit valide.
  11. Maladie évolutive lors d'un traitement antérieur avec f.e. Inhibiteurs de BRAF, inhibiteurs de MEK ou immunothérapie, y compris traitement anti-PD1. Le traitement systémique doit avoir été interrompu pendant au moins quatre semaines avant le début du traitement à l'étude.

Critère d'exclusion:

  1. Patients présentant des métastases cérébrales qui sont neurologiquement instables et/ou utilisent de la dexaméthasone
  2. Cardiopathie cliniquement significative (NYHA Classe III ou IV)
  3. Autres maladies aiguës ou chroniques graves, par ex. infections actives nécessitant des antibiotiques, troubles de la coagulation ou autres conditions nécessitant des médicaments concomitants non autorisés pendant cette étude
  4. Maladie d'immunodéficience active, maladie auto-immune nécessitant des médicaments immunosuppresseurs ou événements indésirables auto-immuns suite à un traitement avec des inhibiteurs de point de contrôle. Le vitiligo n'est pas un critère d'exclusion
  5. Sujets présentant une affection nécessitant une corticothérapie chronique systémique (≥ 10 mg/jour de prednisone ou équivalent) ou tout traitement immunosuppresseur dans les 14 jours précédant la date prévue pour la première dose du traitement à l'étude. Les stéroïdes topiques, inhalés, nasaux et ophtalmiques et la thérapie de remplacement surrénalien sont autorisés.
  6. Autre tumeur maligne dans les 2 ans précédant l'entrée dans l'étude, à l'exception du cancer de la peau non mélanique traité et du carcinome in situ du col de l'utérus
  7. Déficience mentale pouvant compromettre la capacité de donner un consentement éclairé et de se conformer aux exigences de l'étude
  8. Tout trouble médical grave ou incontrôlé ou infection active qui, de l'avis de l'investigateur, peut augmenter l'association avec la participation, l'administration du médicament à l'étude, ou nuirait à la capacité du patient à recevoir la thérapie du protocole
  9. Manque de disponibilité pour les évaluations de suivi
  10. Grossesse ou allaitement
  11. Allergie connue à la pénicilline ou à la streptomycine (utilisée lors de la culture des lymphocytes T)

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: Traitement
  • Répartition: Non randomisé
  • Modèle interventionnel: Affectation séquentielle
  • Masquage: Aucun (étiquette ouverte)

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
Expérimental: Traitement par nivolumab plus TIL

Dans la première cohorte, les injections sous-cutanées d'IFN-alpha seront omises et la combinaison de nivolumab et de TIL sera administrée.

  • Le nivolumab est administré à raison de 3 mg/kg i.v. une fois toutes les deux semaines et commence 4 semaines avant la première perfusion de TIL
  • Les TIL sont administrés à une dose comprise entre 2,5 et 7,5x10^8 Cellules T i.v. une fois toutes les trois semaines, trois fois par cycle.
Médicament: Nivolumab et lymphocytes infiltrant les tumeurs avec/sans interféron-alpha

Pendant 15 semaines, les patients seront traités par nivolumab (3 mg/kg i.v.) une fois toutes les deux semaines. Quatre semaines après le début du nivolumab, les patients recevront leur première perfusion de TIL (2,5-7,5x10^8 Cellules T i.v.) une fois toutes les trois semaines pendant trois perfusions.

Dans le deuxième groupe, un traitement quotidien par IFN-alpha (3 millions d'UI s.c.) sera ajouté une semaine avant la première perfusion de TIL et se poursuivra pendant 11 semaines.
Expérimental: Traitement par Nivolumab plus TIL et IFN-alpha

Dans la deuxième cohorte de la première phase et la deuxième phase de l'essai, les patients seront traités par des injections sous-cutanées d'IFN-alpha en association avec du TIL et du nivolumab.

  • L'IFN-alpha est administré à une dose fixe de 3 millions d'UI s.c. tous les jours, pendant 11 semaines, en commençant une semaine avant la première perfusion de TIL
  • Le nivolumab est administré à raison de 3 mg/kg i.v. une fois toutes les deux semaines et commence 4 semaines avant la première perfusion de TIL
  • Les TIL sont administrés à une dose comprise entre 2,5 et 7,5x10^8 Cellules T i.v. une fois toutes les trois semaines, trois fois par cycle.
Médicament: Nivolumab et lymphocytes infiltrant les tumeurs avec/sans interféron-alpha

Pendant 15 semaines, les patients seront traités par nivolumab (3 mg/kg i.v.) une fois toutes les deux semaines. Quatre semaines après le début du nivolumab, les patients recevront leur première perfusion de TIL (2,5-7,5x10^8 Cellules T i.v.) une fois toutes les trois semaines pendant trois perfusions.

Dans le deuxième groupe, un traitement quotidien par IFN-alpha (3 millions d'UI s.c.) sera ajouté une semaine avant la première perfusion de TIL et se poursuivra pendant 11 semaines.

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Incidence des événements indésirables graves liés au traitement telle qu'évaluée par les critères CTCAE 4.0
Délai: 14 semaines après le début du traitement

Évaluer l'innocuité et la toxicité de l'ACT avec nivolumab, puis évaluer l'innocuité et la toxicité de l'IFN-alpha et du nivolumab plus ACT selon les critères de terminologie commune des événements indésirables (CTCAE) 4.0. Les événements indésirables liés au traitement de grade 3 ou moins et les EIG liés au traitement qui n'entraînent pas l'arrêt du traitement sont considérés comme acceptables pour la poursuite de l'étude.

  • Grade 1 : doux ; symptômes asymptomatiques ou légers; observations cliniques ou diagnostiques uniquement ; Intervention non indiquée.
  • Niveau 2 : Modéré ; intervention minimale, locale ou non invasive indiquée ; limiter les AVQ instrumentales adaptées à l'âge
  • Grade 3 : hospitalisation grave ou médicalement significative mais ne mettant pas immédiatement en danger le pronostic vital ou prolongation d'hospitalisation indiquée ; désactivation ; limiter les soins personnels AVQ
  • Grade 4 : Conséquences mettant la vie en danger ; intervention urgente indiquée
  • Grade 5 : Décès lié à un EI
14 semaines après le début du traitement

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Évaluation du taux de contrôle de la maladie selon les critères RECIST 1.1
Délai: 14 semaines après la première perfusion de nivolumab

Le contrôle de la maladie est défini par une réponse complète, une réponse partielle ou stable selon RECIST 1.1 par rapport à l'absence de bénéfice clinique défini comme une maladie évolutive.

Réponse complète : disparition de toutes les lésions cibles et non cibles, les ganglions doivent régresser jusqu'à un axe court < 10 mm, aucune nouvelle lésion, confirmation requise Réponse partielle : diminution de ≥ 30 % de la masse tumorale par rapport à la valeur initiale, confirmation requise Maladie évolutive : ≥ 20 % + 5 mm augmentation absolue de la charge tumorale par rapport au nadir, apparition de nouvelles lésions ou progression de lésions non cibles Maladie stable : ni réponse partielle ni progression de la maladie
14 semaines après la première perfusion de nivolumab
Évaluation du taux de contrôle de la maladie selon les critères de réponse immunitaire RECIST
Délai: 14 semaines après la première perfusion de nivolumab

Le contrôle de la maladie est défini par une réponse complète, une réponse partielle ou stable selon l'iRECIST versus aucun bénéfice clinique défini comme une maladie évolutive.

Réponse complète : disparition de toutes les lésions Réponse partielle : diminution ≥ 30 % de la masse tumorale par rapport à la valeur initiale. Maladie évolutive : ≥ 20 % + augmentation absolue de 5 mm de la charge tumorale par rapport au nadir Maladie stable : ni maladie évolutive ni réponse partielle
14 semaines après la première perfusion de nivolumab
Étudier les mécanismes de travail potentiels des différents composés de traitement. Par conséquent, du sang sera prélevé pour analyser les changements dans les cellules immunitaires circulantes et leur fonction pendant le traitement.
Délai: Dans les 5 ans après la première inscription
Les enquêteurs analyseront les patients, leur matériel tumoral, leur sang, leur sérum et les TIL utilisés pour la perfusion
Dans les 5 ans après la première inscription
Établir un éventuel profil de biomarqueurs pronostiques chez les patients, matériel tumoral, sang, sérum et TIL utilisés pour la perfusion
Délai: Dans les 5 ans après la première inscription
Les enquêteurs analyseront les patients, leur matériel tumoral, leur sang, leur sérum et les TIL utilisés pour la perfusion afin d'examiner les changements dans le nombre et le phénotype des cellules immunitaires circulantes, les cytokines produites par ces cellules et les marqueurs sériques/plasmatiques de persistance.
Dans les 5 ans après la première inscription
Caractériser le produit de perfusion
Délai: Dans les 5 ans après la première inscription
L'expression des molécules co-inhibitrices sur les lymphocytes T et les lymphocytes T régulateurs sera mesurée par cytométrie en flux. De plus, les chercheurs évalueront la fraction de TIL spécifiques à la tumeur, leur capacité cytolytique ainsi que d'analyser leur persistance dans la circulation. Les surnageants de cellules T sont utilisés pour des tests d'analyse de cytokines.
Dans les 5 ans après la première inscription
Analyser les corrélations potentielles entre la réponse clinique et les paramètres immunitaires liés aux hypothèses
Délai: Dans les 5 ans après la première inscription
Dans les 5 ans après la première inscription
Analyser la survie globale après traitement
Délai: Dans les 5 ans après la première inscription
La survie globale de tous les patients entrant dans l'étude sera surveillée
Dans les 5 ans après la première inscription

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

Leiden University

Collaborateurs

Bristol-Myers Squibb

Les enquêteurs

  • Chercheur principal: Ellen Kapiteijn, Dr., LUMC

Publications et liens utiles

La personne responsable de la saisie des informations sur l'étude fournit volontairement ces publications. Il peut s'agir de tout ce qui concerne l'étude.

Publications générales

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude (Réel)

31 juillet 2018

Achèvement primaire (Estimé)

29 novembre 2025

Achèvement de l'étude (Estimé)

29 novembre 2025

Dates d'inscription aux études

Première soumission

5 juillet 2018

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

16 août 2018

Première publication (Réel)

20 août 2018

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (Estimé)

12 décembre 2023

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

11 décembre 2023

Dernière vérification

1 décembre 2023

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Mots clés

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • NL64805.000.18

Plan pour les données individuelles des participants (IPD)

Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?

NON

Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude

Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine

Non

Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine

Non

produit fabriqué et exporté des États-Unis.

Non

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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