Deze pagina is automatisch vertaald en de nauwkeurigheid van de vertaling kan niet worden gegarandeerd. Raadpleeg de Engelse versie voor een brontekst.

TIL en anti-PD1 bij gemetastaseerd melanoom (ACTME)

11 december 2023 bijgewerkt door: HW Kapiteijn, Leiden University

Adoptieve TIL-therapie met lage dosis IFN-alpha Plus Anti-PD1 bij gemetastaseerd melanoom

De ACTME-studie is een door de onderzoeker geïnitieerd, single-center fase I/II klinisch onderzoek voor patiënten met progressief inoperabel stadium III of stadium IV melanoom. De studie bestaat uit zowel een fase I-deel om de veiligheid en haalbaarheid te bepalen als een fase II-deel om de eerste klinische activiteit van IFN-alfa, nivolumab en TIL te evalueren. De behandeling met IFN-alpha wordt toegevoegd nadat de combinatie van TIL en nivolumab veilig is gebleken.

Studie Overzicht

Toestand

Actief, niet wervend

Conditie

Interventie / Behandeling

Gedetailleerde beschrijving

De ACTME is een door de onderzoeker geïnitieerd, single-center fase I/II klinisch onderzoek voor patiënten met progressief inoperabel stadium III of stadium IV melanoom.

Patiënten worden geconditioneerd door een lage dosis IFN-alfa en behandeld met ACT- en PD-1-antilichamen. Met deze aanpak hopen de onderzoekers 4 van de belangrijkste aspecten op te lossen die de werkzaamheid van de huidige immunotherapieën bij gemetastaseerd melanoom inperken:

  1. het ontbreken van voldoende aantallen geactiveerde tumor-reactieve T-cellen bij patiënten door middel van ACT; en
  2. de remming van de T-celeffectorfunctie door PD-1-signalering door toediening van nivolumab; net zoals
  3. de toxiciteit van hooggedoseerde IL-2, en
  4. langdurige ziekenhuisopname van patiënten vanwege het conditioneringsregime dat in de meeste ACT-protocollen wordt gebruikt, door het te vervangen door een behandeling met een lage dosis IFN-alfa.

De studie bestaat uit zowel een fase I-deel om de veiligheid en haalbaarheid te bepalen als een fase II-deel om de eerste klinische activiteit van IFN-alfa, nivolumab en TIL te evalueren.

De behandeling met IFN-alpha wordt toegevoegd nadat de combinatie van TIL en nivolumab veilig is gebleken in het eerste cohort van het fase I-deel van de studie.

Studietype

Ingrijpend

Inschrijving (Geschat)

34

Fase

  • Fase 2
  • Fase 1

Contacten en locaties

In dit gedeelte vindt u de contactgegevens van degenen die het onderzoek uitvoeren en informatie over waar dit onderzoek wordt uitgevoerd.

Studie Locaties

  • Nederland
      • Leiden, Nederland, 2333 ZA
        • Leiden University Medical Center

Deelname Criteria

Onderzoekers zoeken naar mensen die aan een bepaalde beschrijving voldoen, de zogenaamde geschiktheidscriteria. Enkele voorbeelden van deze criteria zijn iemands algemene gezondheidstoestand of eerdere behandelingen.

Geschiktheidscriteria

Leeftijden die in aanmerking komen voor studie

18 jaar en ouder (Volwassen, Oudere volwassene)

Accepteert gezonde vrijwilligers

Nee

Beschrijving

Inclusiecriteria:

  1. Leeftijd ≥ 18 jaar
  2. Histologisch of cytologisch bewezen gemetastaseerd huidmelanoom

  3. Melanoom moet zich in een van de volgende AJCC 2009-stadia bevinden:

    • Inoperabel (of resterend) regionaal gemetastaseerd melanoom, d.w.z. in termen van AJCC 2009 classificatie inoperabel stadium III melanoom, of
    • Stadium IV melanoom, d.w.z. metastatische ziekte op afstand (elke T, elke N, M1a, M1b of M1c), en normale LDH
    • Patiënten hebben gefaald op de standaardbehandelingsopties
  4. Patiënten met hersenmetastasen moeten minimaal 2 maanden neurologisch stabiel zijn en mogen geen dexamethason gebruiken
  5. Aanwezigheid van meetbare progressieve ziekte volgens RECIST versie 1.1
  6. Verwachte overleving van minimaal 3 maanden
  7. WHO-prestatiestatus ≤1

  8. In de laatste 2 weken voorafgaand aan studiedag 1 moeten vitale laboratoriumparameters binnen het normale bereik liggen, behalve voor de volgende laboratoriumparameters, die binnen het gespecificeerde bereik moeten liggen:

    Bereik laboratoriumparameters Hemoglobine ≥ 6,0 mmol/l Granulocyten ≥ 1.500/µl Lymfocyten ≥ 700/µl Bloedplaatjes ≥ 100.000/µl Creatinineklaring ≥ 60 min/ml Serumbilirubine ≤ 40 µmol/l ASAT en ALAT ≤ 5 x de normale bovengrens LDH ≤ 2 x de normale bovengrens

  9. Virale tests moeten ten minste 30 dagen vóór de operatie worden uitgevoerd:

    • Negatief voor HIV type 1/2, HTLV en TPHA
    • Geen HBV (hepatitis B-virus) antigeen of antistoffen tegen HBc in het serum
    • Geen antilichamen tegen HCV (hepatitis C-virus) in het serum
  10. In staat en bereid om geldige schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven.
  11. Progressieve ziekte bij eerdere behandeling met b.v. BRAF-remmers, MEK-remmers of immunotherapie, inclusief anti-PD1-behandeling. Systemische therapie moet gedurende ten minste vier weken voor aanvang van de studiebehandeling zijn gestaakt.

Uitsluitingscriteria:

  1. Patiënten met hersenmetastasen die neurologisch instabiel zijn en/of dexamethason gebruiken
  2. Klinisch significante hartziekte (NYHA klasse III of IV)
  3. Andere ernstige acute of chronische ziekten, b.v. actieve infecties waarvoor antibiotica nodig zijn, bloedingsstoornissen of andere aandoeningen waarvoor gelijktijdige medicatie nodig is die tijdens dit onderzoek niet is toegestaan
  4. Actieve immunodeficiëntieziekte, auto-immuunziekte waarvoor immuunonderdrukkende medicijnen nodig zijn of auto-immuunbijwerkingen na behandeling met checkpoint-remmers. Vitiligo is geen uitsluitingscriterium
  5. Proefpersonen met een aandoening die systemische chronische steroïdetherapie (≥ 10 mg/dag prednison of equivalent) of een immunosuppressieve therapie vereist binnen 14 dagen voorafgaand aan de geplande datum voor de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling. Topische, geïnhaleerde, nasale en oftalmische steroïden en bijniervervangende therapie zijn toegestaan.
  6. Andere maligniteiten binnen 2 jaar voorafgaand aan deelname aan het onderzoek, behalve behandelde niet-melanoom huidkanker en in situ cervicaal carcinoom
  7. Geestelijke beperking die het vermogen om geïnformeerde toestemming te geven en te voldoen aan de vereisten van het onderzoek in gevaar kan brengen
  8. Elke ernstige of ongecontroleerde medische stoornis of actieve infectie die, naar de mening van de onderzoeker, de geassocieerd met de deelname, de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel kan verhogen of het vermogen van de patiënt om protocoltherapie te ontvangen zou verminderen
  9. Gebrek aan beschikbaarheid voor vervolgbeoordelingen
  10. Zwangerschap of borstvoeding
  11. Bekende allergie voor penicilline of streptomycine (gebruikt tijdens het kweken van T-cellen)

Studie plan

Dit gedeelte bevat details van het studieplan, inclusief hoe de studie is opgezet en wat de studie meet.

Hoe is de studie opgezet?

Ontwerpdetails

  • Primair doel: Behandeling
  • Toewijzing: Niet-gerandomiseerd
  • Interventioneel model: Sequentiële toewijzing
  • Masker: Geen (open label)

Wapens en interventies

Deelnemersgroep / Arm
Interventie / Behandeling
Experimenteel: Behandeling met nivolumab plus TIL

In het eerste cohort worden de subcutane IFN-alfa-injecties achterwege gelaten en wordt de combinatie van nivolumab en TIL gegeven.

  • Nivolumab krijgt 3 mg/kg i.v. eenmaal per twee weken en begint 4 weken vóór de eerste TIL-infusie
  • TIL's worden gegeven in een dosis variërend van 2,5-7,5x10^8 T-cellen i.v. eens in de drie weken, drie keer per cyclus.
Geneesmiddel: Nivolumab en tumor-infiltrerende lymfocyten met/zonder interferon-alfa

Gedurende 15 weken zullen patiënten eenmaal per twee weken worden behandeld met nivolumab (3 mg/kg i.v.). Vier weken na het starten met nivolumab krijgen patiënten hun eerste TIL-infuus (2,5-7,5x10^8 T-cellen i.v.) eenmaal per drie weken gedurende drie infusies.

In de tweede groep zal de behandeling met IFN-alfa (3 miljoen IE s.c.) dagelijks een week voor het eerste TIL-infuus worden toegevoegd en gedurende 11 weken worden voortgezet.
Experimenteel: Behandeling met Nivolumab plus TIL en IFN-alfa

In het tweede cohort van de eerste fase en de tweede fase van de studie zullen patiënten worden behandeld met subcutane IFN-alfa-injecties in combinatie met TIL en nivolumab.

  • IFN-alpha wordt gegeven in een vaste dosis van 3 miljoen IE s.c. elke dag, gedurende 11 weken, te beginnen een week voor de eerste TIL-infusie
  • Nivolumab krijgt 3 mg/kg i.v. eenmaal per twee weken en begint 4 weken vóór de eerste TIL-infusie
  • TIL's worden gegeven in een dosis variërend van 2,5-7,5x10^8 T-cellen i.v. eens in de drie weken, drie keer per cyclus.
Geneesmiddel: Nivolumab en tumor-infiltrerende lymfocyten met/zonder interferon-alfa

Gedurende 15 weken zullen patiënten eenmaal per twee weken worden behandeld met nivolumab (3 mg/kg i.v.). Vier weken na het starten met nivolumab krijgen patiënten hun eerste TIL-infuus (2,5-7,5x10^8 T-cellen i.v.) eenmaal per drie weken gedurende drie infusies.

In de tweede groep zal de behandeling met IFN-alfa (3 miljoen IE s.c.) dagelijks een week voor het eerste TIL-infuus worden toegevoegd en gedurende 11 weken worden voortgezet.

Wat meet het onderzoek?

Primaire uitkomstmaten

Uitkomstmaat
Maatregel Beschrijving
Tijdsspanne
Incidentie van aan de behandeling gerelateerde ernstige bijwerkingen zoals beoordeeld volgens de CTCAE 4.0-criteria
Tijdsspanne: 14 weken na start van de behandeling

Om de veiligheid en toxiciteit van ACT met nivolumab te evalueren, gevolgd door het evalueren van de veiligheid en toxiciteit van IFN-alfa en nivolumab plus ACT volgens de Common Terminology Criteria of Adverse Events (CTCAE) 4.0-criteria. Aan de behandeling gerelateerde bijwerkingen van graad 3 of lager en aan de behandeling gerelateerde SAE die niet leiden tot stopzetting van de behandeling, worden aanvaardbaar geacht voor voortzetting van het onderzoek.

  • Graad 1: Mild; asymptomatische of milde symptomen; alleen klinische of diagnostische observaties; tussenkomst niet aangewezen.
  • Graad 2: Matig; minimale, lokale of niet-invasieve interventie geïndiceerd; beperkende leeftijdsadequate instrumentele ADL
  • Graad 3: Ernstig of medisch significant, maar niet onmiddellijk levensbedreigende ziekenhuisopname of verlenging van ziekenhuisopname geïndiceerd; uitschakelen; beperkende zelfzorg ADL
  • Graad 4: Levensbedreigende gevolgen; dringende interventie aangewezen
  • Graad 5: overlijden gerelateerd aan AE
14 weken na start van de behandeling

Secundaire uitkomstmaten

Uitkomstmaat
Maatregel Beschrijving
Tijdsspanne
Evaluatie van het ziektebestrijdingspercentage volgens RECIST 1.1-criteria
Tijdsspanne: 14 weken na de eerste nivolumab-infusie

Ziektecontrole wordt gedefinieerd door volledige respons, gedeeltelijke respons of stabiel volgens RECIST 1.1 versus geen klinisch voordeel gedefinieerd als progressieve ziekte.

Volledige respons: verdwijning van alle doelwit- en niet-doellaesies, knooppunten moeten achteruitgaan tot <10 mm korte as, geen nieuwe laesies, bevestiging vereist Gedeeltelijke respons: ≥30% afname van de tumorbelasting in vergelijking met de uitgangswaarde, bevestiging vereist Voortschrijdende ziekte: ≥20% + 5 mm absolute toename in tumorbelasting in vergelijking met dieptepunt, verschijnen van nieuwe laesies of progressie van niet-doellaesies Stabiele ziekte: geen gedeeltelijke respons noch progressieve ziekte
14 weken na de eerste nivolumab-infusie
Evaluatie van ziektebestrijdingspercentage volgens immuun RECIST-responscriteria
Tijdsspanne: 14 weken na de eerste nivolumab-infusie

Ziektecontrole wordt gedefinieerd door volledige respons, gedeeltelijke respons of stabiel volgens de iRECIST versus geen klinisch voordeel gedefinieerd als progressieve ziekte.

Volledige respons: Verdwijning van alle laesies Gedeeltelijke respons: ≥30% afname van de tumorbelasting in vergelijking met de uitgangswaarde. Progressieve ziekte: ≥20% + 5 mm absolute toename in tumorlast in vergelijking met nadir Stabiele ziekte: noch progressieve ziekte noch gedeeltelijke respons
14 weken na de eerste nivolumab-infusie
De mogelijke werkingsmechanismen van de verschillende behandelingscomponenten bestuderen. Daarom zal bloed worden afgenomen om veranderingen in circulerende immuuncellen en hun functie tijdens de behandeling te analyseren.
Tijdsspanne: Binnen 5 jaar na eerste opname
De onderzoekers analyseren de patiënten hun tumormateriaal, bloed, serum en de TIL's die voor infusie worden gebruikt
Binnen 5 jaar na eerste opname
Om een ​​mogelijk prognostisch biomarkerprofiel vast te stellen in tumormateriaal, bloed, serum en TIL's van patiënten die voor infusie worden gebruikt
Tijdsspanne: Binnen 5 jaar na eerste opname
De onderzoekers analyseren het tumormateriaal, bloed, serum en de TIL's die voor infusie worden gebruikt bij de patiënten om te kijken naar veranderingen in het aantal en het fenotype van circulerende immuuncellen, de cytokines die door deze cellen worden geproduceerd en serum-/plasmamarkers van persistentie.
Binnen 5 jaar na eerste opname
Om het infusieproduct te karakteriseren
Tijdsspanne: Binnen 5 jaar na eerste opname
De expressie van co-remmende moleculen op T-cellen en regulatoire T-cellen zal gemeten worden door middel van flowcytometrie. Bovendien zullen de onderzoekers de fractie van tumorspecifieke TIL, hun cytolytische capaciteit beoordelen en hun persistentie in de bloedsomloop analyseren. De supernatanten van T-cellen worden gebruikt voor cytokine-analysebepalingen.
Binnen 5 jaar na eerste opname
Analyseren van mogelijke correlaties tussen de klinische respons en hypothesegerelateerde immuunparameters
Tijdsspanne: Binnen 5 jaar na eerste opname
Binnen 5 jaar na eerste opname
Om de algehele overleving na behandeling te analyseren
Tijdsspanne: Binnen 5 jaar na eerste opname
De algehele overleving van alle patiënten die aan de studie deelnemen, zal worden gecontroleerd
Binnen 5 jaar na eerste opname

Medewerkers en onderzoekers

Hier vindt u mensen en organisaties die betrokken zijn bij dit onderzoek.

Sponsor

Leiden University

Medewerkers

Bristol-Myers Squibb

Onderzoekers

  • Hoofdonderzoeker: Ellen Kapiteijn, Dr., LUMC

Publicaties en nuttige links

De persoon die verantwoordelijk is voor het invoeren van informatie over het onderzoek stelt deze publicaties vrijwillig ter beschikking. Dit kan gaan over alles wat met het onderzoek te maken heeft.

Algemene publicaties

Studie record data

Deze datums volgen de voortgang van het onderzoeksdossier en de samenvatting van de ingediende resultaten bij ClinicalTrials.gov. Studieverslagen en gerapporteerde resultaten worden beoordeeld door de National Library of Medicine (NLM) om er zeker van te zijn dat ze voldoen aan specifieke kwaliteitscontrolenormen voordat ze op de openbare website worden geplaatst.

Bestudeer belangrijke data

Studie start (Werkelijk)

31 juli 2018

Primaire voltooiing (Geschat)

29 november 2025

Studie voltooiing (Geschat)

29 november 2025

Studieregistratiedata

Eerst ingediend

5 juli 2018

Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria

16 augustus 2018

Eerst geplaatst (Werkelijk)

20 augustus 2018

Updates van studierecords

Laatste update geplaatst (Geschat)

12 december 2023

Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria

11 december 2023

Laatst geverifieerd

1 december 2023

Meer informatie

Termen gerelateerd aan deze studie

Trefwoorden

Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden

Andere studie-ID-nummers

  • NL64805.000.18

Plan Individuele Deelnemersgegevens (IPD)

Bent u van plan om gegevens van individuele deelnemers (IPD) te delen?

NEE

Informatie over medicijnen en apparaten, studiedocumenten

Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd geneesmiddel

Nee

Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd apparaatproduct

Nee

product vervaardigd in en geëxporteerd uit de V.S.

Nee

Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .

Klinische onderzoeken op Effecten van immunotherapie

Zoek naar vergelijkbare onderzoeken

Sponsors en medewerkers

Medische omstandigheden

Geneesmiddelinterventies

CROs by country

CROs in Switzerland

Voorwaarden

Zeldzame ziekten

Geneesmiddelinterventies

Voedingssupplementen

Sponsor / medewerkers

Locaties

3
Abonneren