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TIL e Anti-PD1 nel melanoma metastatico (ACTME)

11 dicembre 2023 aggiornato da: HW Kapiteijn, Leiden University

Terapia TIL adottiva con IFN-alfa a basso dosaggio Plus Anti-PD1 nel melanoma metastatico

Lo studio ACTME è uno studio clinico di fase I/II avviato da un singolo centro per pazienti con melanoma progressivo non resecabile in stadio III o stadio IV. Lo studio consiste sia in una parte di fase I per determinare la sicurezza e la fattibilità sia in una parte di fase II per valutare la prima attività clinica di IFN-alfa, nivolumab e TIL. Il trattamento con IFN-alfa verrà aggiunto dopo che la combinazione di TIL e nivolumab si è dimostrata sicura.

Panoramica dello studio

Stato

Attivo, non reclutante

Condizioni

Intervento / Trattamento

Descrizione dettagliata

ACTME è uno studio clinico di fase I/II avviato da un singolo centro per pazienti con melanoma progressivo non resecabile in stadio III o stadio IV.

I pazienti sono condizionati da IFN-alfa a basso dosaggio e trattati con anticorpi ACT e PD-1. Con questo approccio i ricercatori sperano di risolvere 4 degli aspetti più importanti che limitano l'efficacia delle attuali immunoterapie nel melanoma metastatico:

  1. la mancanza di un numero sufficiente di cellule T attivate reattive al tumore nei pazienti fornendo ACT; e
  2. l'inibizione della funzione effettrice delle cellule T attraverso la segnalazione di PD-1 mediante somministrazione di nivolumab; così come
  3. la tossicità di IL-2 ad alte dosi, e
  4. ricovero a lungo termine dei pazienti a causa del regime di condizionamento utilizzato nella maggior parte dei protocolli ACT sostituendolo con un trattamento con IFN-alfa a basso dosaggio.

Lo studio consiste sia in una parte di fase I per determinare la sicurezza e la fattibilità sia in una parte di fase II per valutare la prima attività clinica di IFN-alfa, nivolumab e TIL.

Il trattamento con IFN-alfa verrà aggiunto dopo che la combinazione di TIL e nivolumab si è dimostrata sicura nella prima coorte della fase I della sperimentazione.

Tipo di studio

Interventistico

Iscrizione (Stimato)

34

Fase

  • Fase 2
  • Fase 1

Contatti e Sedi

Questa sezione fornisce i recapiti di coloro che conducono lo studio e informazioni su dove viene condotto lo studio.

Luoghi di studio

  • Olanda
      • Leiden, Olanda, 2333 ZA
        • Leiden University Medical Center

Criteri di partecipazione

I ricercatori cercano persone che corrispondano a una certa descrizione, chiamata criteri di ammissibilità. Alcuni esempi di questi criteri sono le condizioni generali di salute di una persona o trattamenti precedenti.

Criteri di ammissibilità

Età idonea allo studio

18 anni e precedenti (Adulto, Adulto più anziano)

Accetta volontari sani

No

Descrizione

Criterio di inclusione:

  1. Età ≥ 18 anni
  2. Melanoma cutaneo metastatico istologicamente o citologicamente provato

  3. Il melanoma deve essere in una delle seguenti fasi AJCC 2009:

    • Melanoma metastatico regionale non resecabile (o residuo), cioè secondo la classificazione AJCC 2009 melanoma in stadio III non resecabile, o
    • Melanoma in stadio IV, cioè malattia metastatica a distanza (qualsiasi T, qualsiasi N, M1a, M1b o M1c) e LDH normale
    • I pazienti hanno fallito con le opzioni terapeutiche standard
  4. I pazienti con metastasi cerebrali devono essere neurologicamente stabili per almeno 2 mesi e non devono usare desametasone
  5. Presenza di malattia progressiva misurabile secondo RECIST versione 1.1
  6. Sopravvivenza attesa di almeno 3 mesi
  7. Performance status OMS ≤1

  8. Nelle ultime 2 settimane prima del giorno 1 dello studio, i parametri vitali di laboratorio devono rientrare nell'intervallo normale, ad eccezione dei seguenti parametri di laboratorio, che devono rientrare negli intervalli specificati:

    Gamma dei parametri di laboratorio Emoglobina ≥ 6,0 mmol/l Granulociti ≥ 1.500/µl Linfociti ≥ 700/µl Piastrine ≥ 100.000/µl Clearance della creatinina ≥ 60 min/ml Bilirubina sierica ≤ 40 µmol/l ASAT e ALAT ≤ 5 volte il limite superiore normale LDH ≤ 2 x il limite superiore normale

  9. I test virali devono essere eseguiti almeno 30 giorni prima dell'intervento chirurgico:

    • Negativo per HIV tipo 1/2, HTLV e TPHA
    • Nessun antigene HBV (virus dell'epatite B) o anticorpi contro HBc nel siero
    • Assenza di anticorpi contro l'HCV (virus dell'epatite C) nel siero
  10. In grado e disposto a fornire un valido consenso informato scritto.
  11. Malattia progressiva in trattamento precedente con f.e. Inibitori di BRAF, inibitori di MEK o immunoterapia, incluso il trattamento anti-PD1. La terapia sistemica deve essere stata interrotta per almeno quattro settimane prima dell'inizio del trattamento in studio.

Criteri di esclusione:

  1. Pazienti con metastasi cerebrali che sono neurologicamente instabili e/o usano desametasone
  2. Malattie cardiache clinicamente significative (classe NYHA III o IV)
  3. Altre gravi malattie acute o croniche, ad es. infezioni attive che richiedono antibiotici, disturbi emorragici o altre condizioni che richiedono farmaci concomitanti non consentiti durante questo studio
  4. Malattia da immunodeficienza attiva, malattia autoimmune che richiede farmaci immunosoppressori o eventi avversi autoimmuni dopo il trattamento con inibitori del checkpoint. La vitiligine non è un criterio di esclusione
  5. - Soggetti con una condizione che richieda una terapia steroidea cronica sistemica (≥ 10 mg/die di prednisone o equivalente) o qualsiasi terapia immunosoppressiva entro 14 giorni prima della data pianificata per la prima dose del trattamento in studio. Sono consentiti steroidi topici, inalatori, nasali e oftalmici e terapia sostitutiva surrenale.
  6. Altri tumori maligni entro 2 anni prima dell'ingresso nello studio, ad eccezione del carcinoma cutaneo non melanoma trattato e del carcinoma cervicale in situ
  7. Compromissione mentale che può compromettere la capacità di fornire il consenso informato e soddisfare i requisiti dello studio
  8. Qualsiasi disturbo medico grave o incontrollato o infezione attiva che, a parere dello sperimentatore, potrebbe aumentare l'associato alla partecipazione, alla somministrazione del farmaco in studio o comprometterebbe la capacità del paziente di ricevere la terapia del protocollo
  9. Mancanza di disponibilità per valutazioni di follow-up
  10. Gravidanza o allattamento
  11. Allergia nota alla penicillina o alla streptomicina (utilizzate durante la coltura delle cellule T)

Piano di studio

Questa sezione fornisce i dettagli del piano di studio, compreso il modo in cui lo studio è progettato e ciò che lo studio sta misurando.

Come è strutturato lo studio?

Dettagli di progettazione

  • Scopo principale: Trattamento
  • Assegnazione: Non randomizzato
  • Modello interventistico: Assegnazione sequenziale
  • Mascheramento: Nessuno (etichetta aperta)

Armi e interventi

Gruppo di partecipanti / Arm
Intervento / Trattamento
Sperimentale: Trattamento con nivolumab più TIL

Nella prima coorte verranno omesse le iniezioni sottocutanee di IFN-alfa e verrà somministrata la combinazione di nivolumab e TIL.

  • Nivolumab viene somministrato 3 mg/kg i.v. una volta ogni due settimane e inizia 4 settimane prima della prima infusione TIL
  • I TIL vengono somministrati a una dose compresa tra 2,5 e 7,5x10^8 Cellule T i.v. una volta ogni tre settimane, tre volte per ciclo.
Droga: Nivolumab e linfociti infiltranti il ​​tumore con/senza interferone-alfa

Durante 15 settimane i pazienti saranno trattati con nivolumab (3 mg/kg i.v.) una volta ogni due settimane. Quattro settimane dopo l'inizio di nivolumab, i pazienti riceveranno la loro prima infusione TIL (2,5-7,5x10^8 cellule T i.v.) una volta ogni tre settimane per tre infusioni.

Nel secondo gruppo verrà aggiunto il trattamento con IFN-alfa (3 milioni UI s.c.) al giorno una settimana prima della prima infusione di TIL e proseguito per 11 settimane.
Sperimentale: Trattamento con Nivolumab più TIL e IFN-alfa

Nella seconda coorte della prima fase e della seconda fase dello studio i pazienti saranno trattati con iniezioni sottocutanee di IFN-alfa in combinazione con TIL e nivolumab.

  • L'IFN-alfa viene somministrato a una dose fissa di 3 milioni UI s.c. tutti i giorni, per 11 settimane, a partire da una settimana prima della prima infusione di TIL
  • Nivolumab viene somministrato 3 mg/kg i.v. una volta ogni due settimane e inizia 4 settimane prima della prima infusione TIL
  • I TIL vengono somministrati a una dose compresa tra 2,5 e 7,5x10^8 Cellule T i.v. una volta ogni tre settimane, tre volte per ciclo.
Droga: Nivolumab e linfociti infiltranti il ​​tumore con/senza interferone-alfa

Durante 15 settimane i pazienti saranno trattati con nivolumab (3 mg/kg i.v.) una volta ogni due settimane. Quattro settimane dopo l'inizio di nivolumab, i pazienti riceveranno la loro prima infusione TIL (2,5-7,5x10^8 cellule T i.v.) una volta ogni tre settimane per tre infusioni.

Nel secondo gruppo verrà aggiunto il trattamento con IFN-alfa (3 milioni UI s.c.) al giorno una settimana prima della prima infusione di TIL e proseguito per 11 settimane.

Cosa sta misurando lo studio?

Misure di risultato primarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Incidenza di eventi avversi gravi correlati al trattamento valutata in base ai criteri CTCAE 4.0
Lasso di tempo: 14 settimane dopo l'inizio del trattamento

Valutare la sicurezza e la tossicità di ACT con nivolumab, seguita dalla valutazione della sicurezza e della tossicità di IFN-alfa e nivolumab più ACT secondo i criteri di terminologia comune degli eventi avversi (CTCAE) 4.0. Gli eventi avversi correlati al trattamento di grado 3 o inferiore e gli SAE correlati al trattamento che non comportano l'interruzione del trattamento sono considerati accettabili per la continuazione dello studio.

  • Grado 1: Lieve; sintomi asintomatici o lievi; solo osservazioni cliniche o diagnostiche; intervento non indicato.
  • Grado 2: Moderato; intervento minimo, locale o non invasivo indicato; limitare l'ADL strumentale appropriato all'età
  • Grado 3: ricovero in ospedale grave o clinicamente significativo ma non immediatamente pericoloso per la vita o prolungamento del ricovero indicato; disabilitazione; limitare la cura di sé ADL
  • Grado 4: conseguenze pericolose per la vita; indicato intervento urgente
  • Grado 5: Morte correlata ad AE
14 settimane dopo l'inizio del trattamento

Misure di risultato secondarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Valutazione del tasso di controllo della malattia secondo i criteri RECIST 1.1
Lasso di tempo: 14 settimane dopo la prima infusione di nivolumab

Il controllo della malattia è definito da risposta completa, risposta parziale o stabile secondo RECIST 1.1 rispetto a nessun beneficio clinico definito come malattia progressiva.

Risposta completa: scomparsa di tutte le lesioni target e non target, i linfonodi devono regredire a un asse corto <10 mm, nessuna nuova lesione, conferma richiesta Risposta parziale: riduzione ≥30% del carico tumorale rispetto al basale, conferma richiesta Malattia progressiva: ≥20% + 5 mm aumento assoluto della massa tumorale rispetto al nadir, comparsa di nuove lesioni o progressione di lesioni non bersaglio Malattia stabile: né risposta parziale né malattia progressiva
14 settimane dopo la prima infusione di nivolumab
Valutazione del tasso di controllo della malattia secondo i criteri di risposta immunitaria RECIST
Lasso di tempo: 14 settimane dopo la prima infusione di nivolumab

Il controllo della malattia è definito da risposta completa, risposta parziale o stabile secondo iRECIST rispetto a nessun beneficio clinico definito come malattia progressiva.

Risposta completa: scomparsa di tutte le lesioni Risposta parziale: riduzione ≥30% del carico tumorale rispetto al basale. Malattia progressiva: ≥20% + 5 mm di aumento assoluto del carico tumorale rispetto al nadir Malattia stabile: né malattia progressiva né risposta parziale
14 settimane dopo la prima infusione di nivolumab
Studiare i potenziali meccanismi di funzionamento dei diversi composti di trattamento. Pertanto, il sangue verrà prelevato per analizzare i cambiamenti nelle cellule immunitarie circolanti e la loro funzione durante il trattamento.
Lasso di tempo: Entro 5 anni dal primo inserimento
Gli investigatori analizzeranno ai pazienti il ​​materiale tumorale, il sangue, il siero e i TIL utilizzati per l'infusione
Entro 5 anni dal primo inserimento
Stabilire un possibile profilo di biomarcatore prognostico nei pazienti materiale tumorale, sangue, siero e TIL utilizzati per l'infusione
Lasso di tempo: Entro 5 anni dal primo inserimento
Gli investigatori analizzeranno i pazienti con materiale tumorale, sangue, siero e TIL utilizzati per l'infusione per esaminare i cambiamenti nel numero e nel fenotipo delle cellule immunitarie circolanti, le citochine prodotte da queste cellule e i marcatori di persistenza nel siero/plasma.
Entro 5 anni dal primo inserimento
Per caratterizzare il prodotto di infusione
Lasso di tempo: Entro 5 anni dal primo inserimento
L'espressione di molecole co-inibitorie su cellule T e cellule T regolatorie sarà misurata mediante citometria a flusso. Inoltre, gli investigatori valuteranno la frazione di TIL tumore-specifica, la loro capacità citolitica e analizzeranno la loro persistenza nella circolazione. I supernatanti delle cellule T vengono utilizzati per i test di analisi delle citochine.
Entro 5 anni dal primo inserimento
Analizzare le potenziali correlazioni tra la risposta clinica ei parametri immunitari correlati all'ipotesi
Lasso di tempo: Entro 5 anni dal primo inserimento
Entro 5 anni dal primo inserimento
Analizzare la sopravvivenza globale dopo il trattamento
Lasso di tempo: Entro 5 anni dal primo inserimento
Verrà monitorata la sopravvivenza globale di tutti i pazienti che accedono allo studio
Entro 5 anni dal primo inserimento

Collaboratori e investigatori

Qui è dove troverai le persone e le organizzazioni coinvolte in questo studio.

Sponsor

Leiden University

Collaboratori

Bristol-Myers Squibb

Investigatori

  • Investigatore principale: Ellen Kapiteijn, Dr., LUMC

Pubblicazioni e link utili

La persona responsabile dell'inserimento delle informazioni sullo studio fornisce volontariamente queste pubblicazioni. Questi possono riguardare qualsiasi cosa relativa allo studio.

Pubblicazioni generali

Studiare le date dei record

Queste date tengono traccia dell'avanzamento della registrazione dello studio e dell'invio dei risultati di sintesi a ClinicalTrials.gov. I record degli studi e i risultati riportati vengono esaminati dalla National Library of Medicine (NLM) per assicurarsi che soddisfino specifici standard di controllo della qualità prima di essere pubblicati sul sito Web pubblico.

Studia le date principali

Inizio studio (Effettivo)

31 luglio 2018

Completamento primario (Stimato)

29 novembre 2025

Completamento dello studio (Stimato)

29 novembre 2025

Date di iscrizione allo studio

Primo inviato

5 luglio 2018

Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità

16 agosto 2018

Primo Inserito (Effettivo)

20 agosto 2018

Aggiornamenti dei record di studio

Ultimo aggiornamento pubblicato (Stimato)

12 dicembre 2023

Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC

11 dicembre 2023

Ultimo verificato

1 dicembre 2023

Maggiori informazioni

Termini relativi a questo studio

Parole chiave

Termini MeSH pertinenti aggiuntivi

Altri numeri di identificazione dello studio

  • NL64805.000.18

Piano per i dati dei singoli partecipanti (IPD)

Hai intenzione di condividere i dati dei singoli partecipanti (IPD)?

NO

Informazioni su farmaci e dispositivi, documenti di studio

Studia un prodotto farmaceutico regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti

No

Studia un dispositivo regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti

No

prodotto fabbricato ed esportato dagli Stati Uniti

No

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