Эта страница была переведена автоматически, точность перевода не гарантируется. Пожалуйста, обратитесь к английской версии для исходного текста.

TIL и анти-PD1 при метастатической меланоме (ACTME)

11 декабря 2023 г. обновлено: HW Kapiteijn, Leiden University

Адоптивная терапия TIL с низкими дозами IFN-альфа плюс анти-PD1 при метастатической меланоме

Исследование ACTME — это инициированное исследователем одноцентровое клиническое исследование фазы I/II для пациентов с прогрессирующей нерезектабельной меланомой стадии III или стадии IV. Испытание состоит из фазы I для определения безопасности и осуществимости и части фазы II для оценки первой клинической активности IFN-альфа, ниволумаба и TIL. Лечение IFN-альфа будет добавлено после того, как будет доказана безопасность комбинации TIL и ниволумаба.

Обзор исследования

Статус

Активный, не рекрутирующий

Условия

Вмешательство/лечение

Подробное описание

ACTME — это одноцентровое клиническое исследование фазы I/II, инициированное исследователем для пациентов с прогрессирующей нерезектабельной меланомой стадии III или стадии IV.

Пациентов кондиционируют низкими дозами IFN-альфа и лечат ACT и антителами к PD-1. С помощью этого подхода исследователи надеются решить 4 наиболее важных аспекта, ограничивающих эффективность современных иммунотерапевтических средств при метастатической меланоме:

  1. отсутствие достаточного количества активированных опухоле-реактивных Т-клеток у больных при проведении АКТ; и
  2. ингибирование эффекторной функции Т-клеток посредством передачи сигналов PD-1 при введении ниволумаба; а также
  3. токсичность высоких доз ИЛ-2 и
  4. длительная госпитализация пациентов из-за режима кондиционирования, используемого в большинстве протоколов АСТ, с заменой его на лечение низкими дозами IFN-альфа.

Испытание состоит из фазы I для определения безопасности и осуществимости и части фазы II для оценки первой клинической активности IFN-альфа, ниволумаба и TIL.

Лечение IFN-альфа будет добавлено после того, как будет доказана безопасность комбинации TIL и ниволумаба в первой когорте первой фазы исследования.

Тип исследования

Интервенционный

Регистрация (Оцененный)

34

Фаза

  • Фаза 2
  • Фаза 1

Контакты и местонахождение

В этом разделе приведены контактные данные лиц, проводящих исследование, и информация о том, где проводится это исследование.

Места учебы

Критерии участия

Исследователи ищут людей, которые соответствуют определенному описанию, называемому критериям приемлемости. Некоторыми примерами этих критериев являются общее состояние здоровья человека или предшествующее лечение.

Критерии приемлемости

Возраст, подходящий для обучения

18 лет и старше (Взрослый, Пожилой взрослый)

Принимает здоровых добровольцев

Нет

Описание

Критерии включения:

  1. Возраст ≥ 18 лет
  2. Гистологически или цитологически доказанная метастатическая меланома кожи

  3. Меланома должна находиться на одной из следующих стадий AJCC 2009:

    • Нерезектабельная (или резидуальная) регионарная метастатическая меланома, т. е. по классификации AJCC 2009 нерезектабельная меланома III стадии, или
    • Меланома стадии IV, т. е. отдаленное метастатическое заболевание (любой T, любой N, M1a, M1b или M1c) и нормальная ЛДГ
    • Пациенты не справились со стандартными вариантами лечения
  4. Пациенты с метастазами в головной мозг должны быть неврологически стабильными в течение как минимум 2 месяцев и не должны использовать дексаметазон.
  5. Наличие измеримого прогрессирующего заболевания в соответствии с RECIST версии 1.1.
  6. Ожидаемая выживаемость не менее 3 мес.
  7. Статус эффективности ВОЗ ≤1

  8. В течение последних 2 недель до 1-го дня исследования жизненно важные лабораторные параметры должны быть в пределах нормы, за исключением следующих лабораторных показателей, которые должны быть в пределах указанных диапазонов:

    Диапазон лабораторных показателей Гемоглобин ≥ 6,0 ммоль/л Гранулоциты ≥ 1500/мкл Лимфоциты ≥ 700/мкл Тромбоциты ≥ 100 000/мкл Клиренс креатинина ≥ 60 мин/мл Билирубин сыворотки ≤ 40 мкмоль/л ASAT и ALAT ≤ 5 x верхняя граница нормы ЛДГ ≤ 2 x нормальный верхний предел

  9. Вирусные тесты должны быть выполнены как минимум за 30 дней до операции:

    • Отрицательный результат на ВИЧ 1/2 типа, HTLV и TPHA
    • Отсутствие антигена HBV (вируса гепатита B) или антител против HBc в сыворотке
    • Отсутствие антител против HCV (вируса гепатита С) в сыворотке
  10. Способны и готовы дать действительное письменное информированное согласие.
  11. Прогрессирующее заболевание на фоне предшествующего лечения f.e. Ингибиторы BRAF, ингибиторы MEK или иммунотерапия, включая лечение анти-PD1. Системная терапия должна быть прекращена как минимум за четыре недели до начала исследуемого лечения.

Критерий исключения:

  1. Пациенты с метастазами в головной мозг, неврологически нестабильные и/или принимающие дексаметазон
  2. Клинически значимое заболевание сердца (класс III или IV по NYHA)
  3. Другие серьезные острые или хронические заболевания, напр. активные инфекции, требующие антибиотиков, нарушения свертываемости крови или другие состояния, требующие одновременного приема лекарств, не допускаются во время этого исследования.
  4. Активный иммунодефицит, аутоиммунное заболевание, требующее иммуносупрессивных препаратов, или аутоиммунные нежелательные явления после лечения ингибиторами контрольных точек. Витилиго не является критерием исключения
  5. Субъекты с состоянием, требующим системной хронической стероидной терапии (≥ 10 мг/день преднизолона или эквивалента) или любой иммуносупрессивной терапии в течение 14 дней до запланированной даты для первой дозы исследуемого лечения. Разрешены местные, ингаляционные, назальные и офтальмологические стероиды, а также заместительная терапия надпочечников.
  6. Другие злокачественные новообразования в течение 2 лет до включения в исследование, за исключением пролеченного немеланомного рака кожи и карциномы шейки матки in situ.
  7. Психическое расстройство, которое может поставить под угрозу способность давать информированное согласие и соблюдать требования исследования
  8. Любое серьезное или неконтролируемое медицинское расстройство или активная инфекция, которые, по мнению исследователя, могут увеличить риск, связанный с участием, введением исследуемого препарата или ухудшить способность пациента получать протокольную терапию.
  9. Недоступность для последующих оценок
  10. Беременность или кормление грудью
  11. Известная аллергия на пенициллин или стрептомицин (используется при культивировании Т-клеток)

Учебный план

В этом разделе представлена ​​подробная информация о плане исследования, в том числе о том, как планируется исследование и что оно измеряет.

Как устроено исследование?

Детали дизайна

  • Основная цель: Уход
  • Распределение: Нерандомизированный
  • Интервенционная модель: Последовательное назначение
  • Маскировка: Нет (открытая этикетка)

Оружие и интервенции

Группа участников / Армия
Вмешательство/лечение
Экспериментальный: Лечение ниволумабом плюс TIL

В первой группе подкожные инъекции IFN-альфа будут исключены, а будет назначена комбинация ниволумаба и TIL.

  • Ниволумаб вводят 3 мг/кг внутривенно. один раз в две недели и начинается за 4 недели до первой инфузии TIL
  • TIL назначают в дозе от 2,5 до 7,5x10^8. Т-клетки внутривенно раз в три недели, три раза за цикл.
Лекарство: Ниволумаб и инфильтрирующие опухоль лимфоциты с/без интерферона-альфа

В течение 15 недель пациентов будут лечить ниволумабом (3 мг/кг в/в) один раз в две недели. Через четыре недели после начала приема ниволумаба пациенты получат первую инфузию TIL (2,5-7,5x10^8). Т-клетки в/в) один раз в три недели в течение трех инфузий.

Во второй группе лечение ИФН-альфа (3 млн МЕ подкожно) ежедневно будет добавляться за неделю до первой инфузии ТИЛ и будет продолжаться в течение 11 недель.
Экспериментальный: Лечение ниволумабом плюс TIL и IFN-альфа

Во второй когорте первой и второй фаз исследования пациентов будут лечить подкожными инъекциями IFN-альфа в сочетании с TIL и ниволумабом.

  • ИФН-альфа вводят в фиксированной дозе 3 млн МЕ подкожно. каждый день в течение 11 недель, начиная за неделю до первой инфузии TIL
  • Ниволумаб вводят 3 мг/кг внутривенно. один раз в две недели и начинается за 4 недели до первой инфузии TIL
  • TIL назначают в дозе от 2,5 до 7,5x10^8. Т-клетки внутривенно раз в три недели, три раза за цикл.
Лекарство: Ниволумаб и инфильтрирующие опухоль лимфоциты с/без интерферона-альфа

В течение 15 недель пациентов будут лечить ниволумабом (3 мг/кг в/в) один раз в две недели. Через четыре недели после начала приема ниволумаба пациенты получат первую инфузию TIL (2,5-7,5x10^8). Т-клетки в/в) один раз в три недели в течение трех инфузий.

Во второй группе лечение ИФН-альфа (3 млн МЕ подкожно) ежедневно будет добавляться за неделю до первой инфузии ТИЛ и будет продолжаться в течение 11 недель.

Что измеряет исследование?

Первичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Частота серьезных нежелательных явлений, связанных с лечением, согласно критериям CTCAE 4.0
Временное ограничение: Через 14 недель после начала лечения

Оценить безопасность и токсичность АКТ с ниволумабом с последующей оценкой безопасности и токсичности ИФН-альфа и ниволумаб плюс АКТ в соответствии с общепринятыми терминологическими критериями нежелательных явлений (CTCAE) 4.0. Нежелательные явления, связанные с лечением, 3-й степени или менее и СНЯ, связанные с лечением, которые не приводят к прекращению лечения, считаются приемлемыми для продолжения исследования.

  • 1 степень: легкая; бессимптомные или легкие симптомы; только клинические или диагностические наблюдения; вмешательство не показано.
  • 2 степень: умеренная; показано минимальное местное или неинвазивное вмешательство; ограничение соответствующего возрасту инструментального ADL
  • Степень 3: показана тяжелая или значимая с медицинской точки зрения, но не угрожающая жизни госпитализация или продление госпитализации; отключение; ограничение самообслуживания ADL
  • 4 степень: опасные для жизни последствия; показано срочное вмешательство
  • Степень 5: Смерть, связанная с AE
Через 14 недель после начала лечения

Вторичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Оценка степени контроля заболевания по критериям RECIST 1.1
Временное ограничение: 14 недель после первой инфузии ниволумаба

Контроль заболевания определяется полным ответом, частичным ответом или стабильным состоянием в соответствии с RECIST 1.1 по сравнению с отсутствием клинической пользы, определяемой как прогрессирующее заболевание.

Полный ответ: Исчезновение всех целевых и нецелевых поражений, узлы должны регрессировать до <10 мм по короткой оси, новых поражений нет, требуется подтверждение Частичный ответ: ≥30% снижение опухолевой массы по сравнению с исходным уровнем, требуется подтверждение Прогрессирование заболевания: ≥20% + 5 мм абсолютное увеличение опухолевой массы по сравнению с надиром, появление новых поражений или прогрессирование нецелевых поражений Стабильное заболевание: ни частичного ответа, ни прогрессирования заболевания
14 недель после первой инфузии ниволумаба
Оценка степени контроля заболевания по критериям иммунного ответа RECIST
Временное ограничение: 14 недель после первой инфузии ниволумаба

Контроль заболевания определяется полным ответом, частичным ответом или стабилизацией в соответствии с iRECIST по сравнению с отсутствием клинической пользы, определяемой как прогрессирующее заболевание.

Полный ответ: Исчезновение всех поражений. Частичный ответ: уменьшение опухолевой массы на ≥30% по сравнению с исходным уровнем. Прогрессирование заболевания: ≥20% + 5 мм абсолютное увеличение опухолевой массы по сравнению с надиром Стабильное заболевание: ни прогрессирования заболевания, ни частичного ответа
14 недель после первой инфузии ниволумаба
Изучить потенциальные механизмы действия различных лечебных соединений. Поэтому будет взята кровь для анализа изменений в циркулирующих иммунных клетках и их функции во время лечения.
Временное ограничение: В течение 5 лет после первого включения
Исследователи проанализируют пациентов, их опухолевой материал, кровь, сыворотку и TIL, используемые для инфузии.
В течение 5 лет после первого включения
Установить возможный прогностический профиль биомаркеров в опухолевом материале, крови, сыворотке и ТИЛ пациентов, используемых для инфузии.
Временное ограничение: В течение 5 лет после первого включения
Исследователи проанализируют у пациентов их опухолевой материал, кровь, сыворотку и TIL, используемые для инфузии, чтобы посмотреть на изменения количества и фенотипа циркулирующих иммунных клеток, цитокинов, которые продуцируются этими клетками, и сывороточных / плазменных маркеров персистенции.
В течение 5 лет после первого включения
Для характеристики инфузионного продукта
Временное ограничение: В течение 5 лет после первого включения
Экспрессию коингибирующих молекул на Т-клетках и регуляторных Т-клетках измеряют с помощью проточной цитометрии. Кроме того, исследователи будут оценивать фракцию опухолеспецифических TIL, их цитолитическую способность, а также анализировать их персистенцию в кровотоке. Супернатанты Т-клеток используют для анализов цитокинов.
В течение 5 лет после первого включения
Для анализа потенциальных корреляций между клиническим ответом и иммунными параметрами, связанными с гипотезой.
Временное ограничение: В течение 5 лет после первого включения
В течение 5 лет после первого включения
Для анализа общей выживаемости после лечения
Временное ограничение: В течение 5 лет после первого включения
Будет контролироваться общая выживаемость всех пациентов, включенных в исследование.
В течение 5 лет после первого включения

Соавторы и исследователи

Здесь вы найдете людей и организации, участвующие в этом исследовании.

Спонсор

Leiden University

Соавторы

Bristol-Myers Squibb

Следователи

  • Главный следователь: Ellen Kapiteijn, Dr., LUMC

Публикации и полезные ссылки

Лицо, ответственное за внесение сведений об исследовании, добровольно предоставляет эти публикации. Это может быть что угодно, связанное с исследованием.

Общие публикации

Даты записи исследования

Эти даты отслеживают ход отправки отчетов об исследованиях и сводных результатов на сайт ClinicalTrials.gov. Записи исследований и сообщаемые результаты проверяются Национальной медицинской библиотекой (NLM), чтобы убедиться, что они соответствуют определенным стандартам контроля качества, прежде чем публиковать их на общедоступном веб-сайте.

Изучение основных дат

Начало исследования (Действительный)

31 июля 2018 г.

Первичное завершение (Оцененный)

29 ноября 2025 г.

Завершение исследования (Оцененный)

29 ноября 2025 г.

Даты регистрации исследования

Первый отправленный

5 июля 2018 г.

Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества

16 августа 2018 г.

Первый опубликованный (Действительный)

20 августа 2018 г.

Обновления учебных записей

Последнее опубликованное обновление (Оцененный)

12 декабря 2023 г.

Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества

11 декабря 2023 г.

Последняя проверка

1 декабря 2023 г.

Дополнительная информация

Термины, связанные с этим исследованием

Ключевые слова

Дополнительные соответствующие термины MeSH

Другие идентификационные номера исследования

  • NL64805.000.18

Планирование данных отдельных участников (IPD)

Планируете делиться данными об отдельных участниках (IPD)?

НЕТ

Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы

Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.

Нет

Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.

Нет

продукт, произведенный в США и экспортированный из США.

Нет

Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .

Подписаться