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TIL und Anti-PD1 bei metastasierendem Melanom (ACTME)

11. Dezember 2023 aktualisiert von: HW Kapiteijn, Leiden University

Adoptive TIL-Therapie mit niedrig dosiertem IFN-alpha plus Anti-PD1 bei metastasierendem Melanom

Die ACTME-Studie ist eine von Prüfärzten initiierte klinische Phase-I/II-Einzelzentrumsstudie für Patienten mit progressivem, inoperablem Melanom im Stadium III oder Stadium IV. Die Studie besteht sowohl aus einem Phase-I-Teil zur Bestimmung der Sicherheit und Durchführbarkeit als auch aus einem Phase-II-Teil zur Bewertung der ersten klinischen Aktivität von IFN-alpha, Nivolumab und TIL. Die Behandlung mit IFN-alpha wird hinzugefügt, nachdem sich die Kombination von TIL und Nivolumab als sicher erwiesen hat.

Studienübersicht

Status

Aktiv, nicht rekrutierend

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Detaillierte Beschreibung

ACTME ist eine von Prüfärzten initiierte klinische Phase-I/II-Einzelzentrumsstudie für Patienten mit progressivem, inoperablem Melanom im Stadium III oder Stadium IV.

Die Patienten werden mit niedrig dosiertem IFN-alpha konditioniert und mit ACT- und PD-1-Antikörpern behandelt. Mit diesem Ansatz hoffen die Forscher, vier der wichtigsten Aspekte zu lösen, die die Wirksamkeit aktueller Immuntherapien beim metastasierten Melanom einschränken:

  1. das Fehlen einer ausreichenden Anzahl von aktivierten tumorreaktiven T-Zellen bei Patienten durch Bereitstellung von ACT; und
  2. die Hemmung der T-Zell-Effektorfunktion durch PD-1-Signalgebung durch Verabreichung von Nivolumab; ebenso gut wie
  3. die Toxizität von hochdosiertem IL-2 und
  4. Langzeit-Krankenhausaufenthalt von Patienten aufgrund des Konditionierungsschemas, das in den meisten ACT-Protokollen verwendet wird, indem es durch eine niedrig dosierte IFN-alpha-Behandlung ersetzt wird.

Die Studie besteht sowohl aus einem Phase-I-Teil zur Bestimmung der Sicherheit und Durchführbarkeit als auch aus einem Phase-II-Teil zur Bewertung der ersten klinischen Aktivität von IFN-alpha, Nivolumab und TIL.

Die Behandlung mit IFN-alpha wird hinzugefügt, nachdem sich die Kombination von TIL und Nivolumab in der ersten Kohorte des Phase-I-Teils der Studie als sicher erwiesen hat.

Studientyp

Interventionell

Einschreibung (Geschätzt)

34

Phase

  • Phase 2
  • Phase 1

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienorte

  • Niederlande
      • Leiden, Niederlande, 2333 ZA
        • Leiden University Medical Center

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

18 Jahre und älter (Erwachsene, Älterer Erwachsener)

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Nein

Beschreibung

Einschlusskriterien:

  1. Alter ≥ 18 Jahre
  2. Histologisch oder zytologisch nachgewiesenes metastasiertes Hautmelanom

  3. Das Melanom muss sich in einem der folgenden AJCC 2009-Stadien befinden:

    • Nicht resezierbares (oder restliches) regionales metastasierendes Melanom, d. h. im Sinne der AJCC 2009-Klassifikation nicht resezierbares Melanom im Stadium III, oder
    • Melanom im Stadium IV, d. h. fernmetastasierte Erkrankung (beliebiges T, beliebiges N, M1a, M1b oder M1c) und normale LDH
    • Patienten haben bei Standardbehandlungsoptionen versagt
  4. Patienten mit Hirnmetastasen müssen für mindestens 2 Monate neurologisch stabil sein und dürfen Dexamethason nicht anwenden
  5. Vorliegen einer messbaren fortschreitenden Erkrankung gemäß RECIST Version 1.1
  6. Voraussichtliche Überlebenszeit von mindestens 3 Monaten
  7. WHO-Leistungsstatus ≤1

  8. Innerhalb der letzten 2 Wochen vor Studientag 1 sollten die lebenswichtigen Laborparameter im normalen Bereich liegen, mit Ausnahme der folgenden Laborparameter, die innerhalb der angegebenen Bereiche liegen sollten:

    Laborparameterbereich Hämoglobin ≥ 6,0 mmol/l Granulozyten ≥ 1.500/µl Lymphozyten ≥ 700/µl Thrombozyten ≥ 100.000/µl Kreatinin-Clearance ≥ 60 min/ml Serum-Bilirubin ≤ 40 µmol/l ASAT und ALAT ≤ 5-fache der normalen Obergrenze LDH ≤ 2 x die normale Obergrenze

  9. Virustests müssen mindestens 30 Tage vor der Operation durchgeführt werden:

    • Negativ für HIV Typ 1/2, HTLV und TPHA
    • Kein HBV (Hepatitis B-Virus)-Antigen oder Antikörper gegen HBc im Serum
    • Keine Antikörper gegen HCV (Hepatitis-C-Virus) im Serum
  10. Fähigkeit und Bereitschaft, eine gültige schriftliche Einverständniserklärung abzugeben.
  11. Progressive Erkrankung bei vorheriger Behandlung mit z.B. BRAF-Inhibitoren, MEK-Inhibitoren oder Immuntherapie, einschließlich Anti-PD1-Behandlung. Die systemische Therapie muss mindestens vier Wochen vor Beginn der Studienbehandlung abgesetzt worden sein.

Ausschlusskriterien:

  1. Patienten mit Hirnmetastasen, die neurologisch instabil sind und/oder Dexamethason anwenden
  2. Klinisch signifikante Herzerkrankung (NYHA Klasse III oder IV)
  3. Andere schwere akute oder chronische Erkrankungen, z. aktive Infektionen, die Antibiotika erfordern, Blutungsstörungen oder andere Erkrankungen, die eine gleichzeitige Medikation erfordern, die während dieser Studie nicht erlaubt ist
  4. Aktive Immunschwächekrankheit, Autoimmunkrankheit, die immunsuppressive Medikamente erfordert, oder unerwünschte Autoimmunereignisse nach Behandlung mit Checkpoint-Inhibitoren. Vitiligo ist kein Ausschlusskriterium
  5. Probanden mit einer Erkrankung, die eine systemische chronische Steroidtherapie (≥ 10 mg/Tag Prednison oder Äquivalent) oder eine immunsuppressive Therapie innerhalb von 14 Tagen vor dem geplanten Datum für die erste Dosis der Studienbehandlung erfordert. Topische, inhalative, nasale und ophthalmologische Steroide sowie eine Nebennierenersatztherapie sind erlaubt.
  6. Andere bösartige Erkrankungen innerhalb von 2 Jahren vor Aufnahme in die Studie, mit Ausnahme von behandeltem Nicht-Melanom-Hautkrebs und In-situ-Zervixkarzinom
  7. Geistige Beeinträchtigung, die die Fähigkeit beeinträchtigen kann, eine Einverständniserklärung abzugeben und die Anforderungen der Studie zu erfüllen
  8. Jede schwerwiegende oder unkontrollierte medizinische Störung oder aktive Infektion, die nach Ansicht des Prüfarztes die mit der Teilnahme verbundene Studienmedikamentenverabreichung erhöhen oder die Fähigkeit des Patienten beeinträchtigen würde, eine Protokolltherapie zu erhalten
  9. Fehlende Verfügbarkeit für Folgebewertungen
  10. Schwangerschaft oder Stillzeit
  11. Bekannte Allergie gegen Penicillin oder Streptomycin (verwendet während der Kultivierung von T-Zellen)

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: Behandlung
  • Zuteilung: Nicht randomisiert
  • Interventionsmodell: Sequenzielle Zuweisung
  • Maskierung: Keine (Offenes Etikett)

Waffen und Interventionen

Teilnehmergruppe / Arm
Intervention / Behandlung
Experimental: Behandlung mit Nivolumab plus TIL

In der ersten Kohorte werden die subkutanen IFN-alpha-Injektionen weggelassen und die Kombination aus Nivolumab und TIL gegeben.

  • Nivolumab wird 3 mg/kg i.v. verabreicht. einmal alle zwei Wochen und beginnt 4 Wochen vor der ersten TIL-Infusion
  • TILs werden in einer Dosis zwischen 2,5 und 7,5 x 10^8 gegeben T-Zellen i.v. einmal alle drei Wochen, dreimal pro Zyklus.
Arzneimittel: Nivolumab & tumorinfiltrierende Lymphozyten mit/ohne Interferon-Alpha

Während 15 Wochen werden die Patienten einmal alle zwei Wochen mit Nivolumab (3 mg/kg i.v.) behandelt. Vier Wochen nach Beginn von Nivolumab erhalten die Patienten ihre erste TIL-Infusion (2,5-7,5 x 10^8 T-Zellen i.v.) einmal alle drei Wochen für drei Infusionen.

In der zweiten Gruppe wird die Behandlung mit IFN-alpha (3 Millionen IE s.c.) täglich eine Woche vor der ersten TIL-Infusion hinzugefügt und für 11 Wochen fortgesetzt.
Experimental: Behandlung mit Nivolumab plus TIL und IFN-alpha

In der zweiten Kohorte der ersten Phase und der zweiten Phase der Studie werden Patienten mit subkutanen IFN-alpha-Injektionen in Kombination mit TIL und Nivolumab behandelt.

  • IFN-alpha wird in einer festen Dosis von 3 Millionen IE s.c. verabreicht. jeden Tag, für 11 Wochen, beginnend eine Woche vor der ersten TIL-Infusion
  • Nivolumab wird 3 mg/kg i.v. verabreicht. einmal alle zwei Wochen und beginnt 4 Wochen vor der ersten TIL-Infusion
  • TILs werden in einer Dosis zwischen 2,5 und 7,5 x 10^8 gegeben T-Zellen i.v. einmal alle drei Wochen, dreimal pro Zyklus.
Arzneimittel: Nivolumab & tumorinfiltrierende Lymphozyten mit/ohne Interferon-Alpha

Während 15 Wochen werden die Patienten einmal alle zwei Wochen mit Nivolumab (3 mg/kg i.v.) behandelt. Vier Wochen nach Beginn von Nivolumab erhalten die Patienten ihre erste TIL-Infusion (2,5-7,5 x 10^8 T-Zellen i.v.) einmal alle drei Wochen für drei Infusionen.

In der zweiten Gruppe wird die Behandlung mit IFN-alpha (3 Millionen IE s.c.) täglich eine Woche vor der ersten TIL-Infusion hinzugefügt und für 11 Wochen fortgesetzt.

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Inzidenz behandlungsbedingter schwerwiegender unerwünschter Ereignisse gemäß CTCAE 4.0-Kriterien
Zeitfenster: 14 Wochen nach Behandlungsbeginn

Bewertung der Sicherheit und Toxizität von ACT mit Nivolumab, gefolgt von der Bewertung der Sicherheit und Toxizität von IFN-alpha und Nivolumab plus ACT gemäß den Common Terminology Criteria of Adverse Events (CTCAE) 4.0 Kriterien. Behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse von Grad 3 oder darunter und SAE im Zusammenhang mit der Behandlung, die nicht zu einem Behandlungsabbruch führen, werden für die Fortsetzung der Studie als akzeptabel erachtet.

  • Grad 1: Leicht; asymptomatische oder milde Symptome; nur klinische oder diagnostische Beobachtungen; Eingriff nicht angezeigt.
  • Grad 2: Moderat; minimaler, lokaler oder nichtinvasiver Eingriff angezeigt; Einschränkung altersgerechter instrumenteller ADL
  • Grad 3: Schwere oder medizinisch signifikante, aber nicht unmittelbar lebensbedrohliche Hospitalisierung oder Verlängerung der Hospitalisierung angezeigt; Deaktivierung; Einschränkung der Selbstfürsorge ADL
  • Grad 4: Lebensbedrohliche Folgen; dringender Eingriff angezeigt
  • Grad 5: Tod im Zusammenhang mit AE
14 Wochen nach Behandlungsbeginn

Sekundäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Bewertung der Krankheitskontrollrate gemäß RECIST 1.1-Kriterien
Zeitfenster: 14 Wochen nach der ersten Nivolumab-Infusion

Die Krankheitskontrolle ist definiert als vollständiges Ansprechen, partielles Ansprechen oder stabil gemäß RECIST 1.1 im Vergleich zu keinem klinischen Nutzen, definiert als fortschreitende Erkrankung.

Vollständiges Ansprechen: Verschwinden aller Ziel- und Nicht-Zielläsionen, Knoten müssen sich auf <10 mm kurze Achse zurückbilden, keine neuen Läsionen, Bestätigung erforderlich Partielles Ansprechen: ≥ 30 % Abnahme der Tumorlast im Vergleich zum Ausgangswert, Bestätigung erforderlich Fortschreitende Erkrankung: ≥ 20 % + 5 mm absoluter Anstieg der Tumorlast im Vergleich zum Nadir, Auftreten neuer Läsionen oder Progression von Nicht-Zielläsionen Stabile Erkrankung: weder partielles Ansprechen noch progressive Erkrankung
14 Wochen nach der ersten Nivolumab-Infusion
Bewertung der Krankheitskontrollrate gemäß den Immun-RECIST-Antwortkriterien
Zeitfenster: 14 Wochen nach der ersten Nivolumab-Infusion

Die Krankheitskontrolle ist definiert als vollständiges Ansprechen, partielles Ansprechen oder stabil gemäß iRECIST im Vergleich zu keinem klinischen Nutzen, definiert als fortschreitende Erkrankung.

Vollständiges Ansprechen: Verschwinden aller Läsionen Partielles Ansprechen: ≥30 % Abnahme der Tumorlast im Vergleich zum Ausgangswert. Fortschreitende Erkrankung: ≥20 % + 5 mm absoluter Anstieg der Tumorlast im Vergleich zum Nadir Stabile Erkrankung: weder fortschreitende Erkrankung noch partielles Ansprechen
14 Wochen nach der ersten Nivolumab-Infusion
Untersuchung der potenziellen Wirkungsmechanismen der verschiedenen Behandlungsverbindungen. Daher wird Blut abgenommen, um Veränderungen in zirkulierenden Immunzellen und deren Funktion während der Behandlung zu analysieren.
Zeitfenster: Innerhalb von 5 Jahren nach erstmaliger Einbeziehung
Die Prüfärzte analysieren bei den Patienten ihr Tumormaterial, Blut, Serum und die zur Infusion verwendeten TILs
Innerhalb von 5 Jahren nach erstmaliger Einbeziehung
Zur Erstellung eines möglichen prognostischen Biomarkerprofils bei Patienten, die zur Infusion verwendet werden: Tumormaterial, Blut, Serum und TILs
Zeitfenster: Innerhalb von 5 Jahren nach erstmaliger Einbeziehung
Die Forscher analysieren das Tumormaterial, das Blut, das Serum und die für die Infusion verwendeten TILs der Patienten, um Veränderungen in der Anzahl und im Phänotyp der zirkulierenden Immunzellen, der von diesen Zellen produzierten Zytokine und der Serum-/Plasmamarker der Persistenz zu untersuchen.
Innerhalb von 5 Jahren nach erstmaliger Einbeziehung
Zur Charakterisierung des Infusionsprodukts
Zeitfenster: Innerhalb von 5 Jahren nach erstmaliger Einbeziehung
Die Expression co-inhibitorischer Moleküle auf T-Zellen und regulatorischen T-Zellen wird mittels Durchflusszytometrie gemessen. Darüber hinaus werden die Forscher den Anteil tumorspezifischer TIL, ihre zytolytische Kapazität sowie ihre Persistenz im Kreislauf analysieren. Die Überstände von T-Zellen werden für Cytokin-Analyseassays verwendet.
Innerhalb von 5 Jahren nach erstmaliger Einbeziehung
Analyse potenzieller Korrelationen zwischen der klinischen Reaktion und hypothesenbezogenen Immunparametern
Zeitfenster: Innerhalb von 5 Jahren nach erstmaliger Einbeziehung
Innerhalb von 5 Jahren nach erstmaliger Einbeziehung
Analyse des Gesamtüberlebens nach der Behandlung
Zeitfenster: Innerhalb von 5 Jahren nach erstmaliger Einbeziehung
Das Gesamtüberleben aller Patienten, die an der Studie teilnehmen, wird überwacht
Innerhalb von 5 Jahren nach erstmaliger Einbeziehung

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

Leiden University

Mitarbeiter

Bristol-Myers Squibb

Ermittler

  • Hauptermittler: Ellen Kapiteijn, Dr., LUMC

Publikationen und hilfreiche Links

Die Bereitstellung dieser Publikationen erfolgt freiwillig durch die für die Eingabe von Informationen über die Studie verantwortliche Person. Diese können sich auf alles beziehen, was mit dem Studium zu tun hat.

Allgemeine Veröffentlichungen

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn (Tatsächlich)

31. Juli 2018

Primärer Abschluss (Geschätzt)

29. November 2025

Studienabschluss (Geschätzt)

29. November 2025

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

5. Juli 2018

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

16. August 2018

Zuerst gepostet (Tatsächlich)

20. August 2018

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (Geschätzt)

12. Dezember 2023

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

11. Dezember 2023

Zuletzt verifiziert

1. Dezember 2023

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Schlüsselwörter

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • NL64805.000.18

Plan für individuelle Teilnehmerdaten (IPD)

Planen Sie, individuelle Teilnehmerdaten (IPD) zu teilen?

NEIN

Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt

Nein

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt

Nein

Produkt, das in den USA hergestellt und aus den USA exportiert wird

Nein

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