全人源化抗 VEGF 单克隆抗体 LYN00101 的安全性和有效性
阻断自分泌环VEGFR1/2/3的全人源化抗VEGF单克隆抗体LYN00101的安全性、耐受性、药代动力学和药效学I期研究
本研究的目的是评估全人抗VEGF单克隆抗体LY00101的药代动力学、药效学、免疫原性和抗肿瘤作用，并探索潜在的预后和预测生物标志物。
本研究将不考虑参与研究的患者的分子遗传学检测结果
研究概览
详细说明
肿瘤可以不活动多年，直到发生细胞向血管生成表型的转化。 这种现象被称为血管生成开关。 它基于血管生成抑制剂和激活剂之间的平衡。
导致恶性肿瘤的多种遗传变化和过程，例如致癌基因的激活，可以触发血管生成开关。
营养物和氧气的简单扩散通常发生在距肿瘤组织不超过 1-2 毫米的范围内。 为了进一步生长，血管系统的血液供应和发育是必要的。
肿瘤血管生成水平及其转移活性与原发肿瘤微血管密度相关，显着影响疾病预后。
体内的血管生成通过血管内皮生长因子 (VEGF) 及其受体进行调节。
对于 VEGF 家族的所有成员来说，相应受体都有一种独特的结合模式：
- VEGF-A 与 VEGFR1 和 VEGFR2 结合
- VEGF-B 和 PlGF 仅结合并激活受体 VEGFR1
- VEGF-C 和 VEGF-D 与受体 VEGFR3 (Flt4) 通信，触发淋巴管生成，并表现出与 VEGFR2 相关的活性。
根据研究，VEGFR1 以最高亲和力与配体结合，结合 VEGF 并抑制 VEGF 介导的信号传导。
VEGF-VEGFR2 结合剂诱导 PI3K/v-akt 信号通路受体（磷酸肌醇 3-激酶/鼠胸腺瘤病毒致癌基因同系物 - Akt 或丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶 B，PKB）催化结构域的自磷酸化（和部分二聚化），以及 Raf 和 MAP2K，它们进一步磷酸化 MAPK (Erk)。
单克隆抗体LYN00101不仅是VEGF的强效抑制剂，还通过抑制VEGF和VEGFR 1/2/3受体阻断自分泌生长因子环，有效阻断新血管生成。
本研究的目的是评估全人抗VEGF单克隆抗体LY00101的药代动力学、药效学、免疫原性和抗肿瘤作用，并探索潜在的预后和预测生物标志物。
本研究将不考虑参与研究的患者的分子遗传学检测结果。
研究类型
阶段
- 阶段1
参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
有资格学习的性别
描述
纳入标准：
- 具有组织病理学记录、可测量或不可测量{可评估}、晚期实体瘤难治性的患者
- 预期寿命 > 3 个月
- 进入研究时 ECOG 体能状态评分≤ 2
- 能够提供书面知情同意书。
- 如果存在生育潜力，则使用有效的避孕措施。
- 中性粒细胞绝对计数≥1500/mm3
- 血红蛋白水平 ≥ 9gm/dL
- 血小板计数≥100,000/mm3
- 总胆红素水平≤1.5 x ULN
- 天冬氨酸转氨酶 (AST) 和丙氨酸转氨酶 (ALT) 水平≤2.5 x ULN 或≤5 x ULN（如果已知肝转移）
- 足够的肾功能，定义为血清肌酐水平≤1.5 x ULN。
排除标准：
- 患者有任何活动性感染（排除甲床诱发的真菌感染）、慢性感染和结核病史。
- 女性怀孕，或哺乳期或在筛选期间显示阳性尿妊娠反应。
- 患有严重心脏病、心力衰竭、哮喘、慢性阻塞性肺疾病或神经精神疾病的患者。
- 不受控制的糖尿病或对降糖药的依从性差；
- 存在长期未愈合的伤口或溃疡
- 研究者认为可能危及患者安全或研究完整性的其他慢性疾病。
- 新诊断或有症状的脑转移（有脑转移病史的患者必须接受过根治性手术或放疗，临床稳定，并且未服用类固醇治疗脑水肿）。 允许使用抗惊厥药。
- 腹膜癌病
- 怀孕（通过血清 β 人绒毛膜促性腺激素 [ßHCG] 确认）或哺乳（仅限女性患者）。
- 深静脉或动脉血栓形成或肺栓塞的已知病史或临床证据
- 从最后一次输注任何抗 VEGF 单克隆抗体治疗后不到六周
- 已知的人类免疫缺陷病毒感染史 (HIV)。
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：不适用
- 介入模型：单组作业
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：LYN00101
每 14 天按 8 mg/kg 患者体重静脉输注。
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用于静脉输注的浓缩物 (10 mg / ml)，分子量为 150 - 151 kDa。 每个治疗周期由 24 周组成。 参加本研究的患者将每两周接受指定剂量的 LYN00101 输注。 不允许患者内部剂量增加。 建议的剂量递增顺序为 10mg/kg，从 8mg/kg 开始。 |
研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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单剂量使用后浓度-时间曲线下面积
大体时间：最多 14 天
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从 0 到 ∞ 的浓度-时间曲线下的面积，外推药物分布的最后阶段
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最多 14 天
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单次给药后血药浓度峰值
大体时间：最多 14 天
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T1h 血浆峰浓度 (Cmax)
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最多 14 天
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单剂量使用后血浆浓度下面积
大体时间：最多 14 天
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T1Hh的血药浓度-时间曲线下面积(AUC(0-t))
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最多 14 天
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单剂量使用后消除率常数
大体时间：最多 14 天
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T1h的消除速率常数
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最多 14 天
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单剂量使用后达峰时间
大体时间：最多 14 天
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T1h 的峰值时间 (Tmax)
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最多 14 天
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单剂量使用后减半
大体时间：最多 14 天
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T1h 的半场时间 (t1/2)
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最多 14 天
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单剂量使用后的分布容积
大体时间：最多 14 天
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表观 VD - T1h 的分布容积
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最多 14 天
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单剂量使用后的全身清除率
大体时间：最多 14 天
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T1h 的全身清除率 (CLs)
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最多 14 天
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单剂量使用后的平均停留时间
大体时间：最多 14 天
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MRT - T1h 的平均停留时间
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最多 14 天
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每次后续引入后达到峰值的时间（多剂量）
大体时间：长达 24 周
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T1h 的峰值时间 (Tmax)
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长达 24 周
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每次后续引入后的消除率常数（多剂量）
大体时间：长达 24 周
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T1h的消除速率常数
|
长达 24 周
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每次后续引入（多剂量）后血浆浓度与时间曲线下的面积
大体时间：长达 24 周
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T1Hh的血药浓度-时间曲线下面积(AUC(0-t))
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长达 24 周
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每次后续引入后 T1h 的 Cmax（多剂量）
大体时间：长达 24 周
|
T1h 血浆峰浓度 (Cmax)
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长达 24 周
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每次后续引入后 T1h 的 AUC(0-∞)（多剂量）
大体时间：长达 24 周
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T1h血药浓度-时间曲线下面积(AUC(0-∞))
|
长达 24 周
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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每次后续引入后的平均血浆浓度（多剂量）
大体时间：长达 24 周
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T1h 的稳态平均血浆浓度/Css_avg/
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长达 24 周
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每次后续引入后 T1h 的 Vss（多剂量）
大体时间：长达 24 周
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T1h 的稳态表观分布容积 /Vss/
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长达 24 周
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CT 或 MRI 或 PET/CT 控制
大体时间：8周后
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肿瘤坏死和治疗动态（通过 CT 或 MRI 或 PET/CT）
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8周后
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每次后续引入后血浆浓度下的面积（多剂量）
大体时间：长达 24 周
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T1h 稳态 (AUCss) 血浆浓度与时间曲线下面积
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长达 24 周
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每次后续引入（多剂量）后的血液 C 反应蛋白水平
大体时间：长达 24 周
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C反应蛋白/CARP/
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长达 24 周
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每次后续引入后的血液测试/形态学（多剂量）
大体时间：每周（最多 24 周）
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验血/形态学
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每周（最多 24 周）
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每次后续引入后的 TNF-α 水平（多剂量）
大体时间：长达 24 周
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肿瘤坏死因子-α (TNF-α)
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长达 24 周
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每次后续引入后的 PGA（多剂量）
大体时间：每周最多 24 周
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医师的整体评估/PGA/
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每周最多 24 周
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其他结果措施
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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每次后续引入后的 CL（多剂量）
大体时间：长达 24 周
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全身清除率 CL (T1h)
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长达 24 周
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表观 VD - 每次后续引入后 T1h 的分布容积（多剂量）
大体时间：长达 24 周
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表观 VD - T1h 的分布容积
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长达 24 周
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每次后续引入（多剂量）后 T1h 的一半时间 (t1/2)
大体时间：长达 24 周
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T1h 的半场时间 (t1/2)
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长达 24 周
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合作者和调查者
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (预期的)
研究完成 (预期的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (实际的)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
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