Segurança e Eficácia do Anticorpo Monoclonal Anti-VEGF Totalmente Humanizado LYN00101
Estudo Fase I da Segurança, Tolerabilidade, Farmacocinética e Farmacodinâmica do Anticorpo Monoclonal Anti-VEGF Totalmente Humanizado LYN00101 Com Bloqueio de Alças Autócrinas VEGFR1/2/3
O objetivo deste estudo é avaliar a farmacocinética, farmacodinâmica, imunogenicidade e efeito antitumoral do anticorpo monoclonal anti-VEGF totalmente humano LY00101 e explorar os potenciais biomarcadores prognósticos e preditivos.
Este estudo não levará em consideração os resultados dos testes de genética molecular de pacientes incluídos no estudo
Visão geral do estudo
Status
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
Os tumores podem ficar inativos por anos, até que ocorra a transformação das células em um fenótipo angiogênico. Este fenômeno é conhecido como interruptor angiogênico. Baseia-se no equilíbrio entre inibidores e ativadores da angiogênese.
Múltiplas alterações genéticas e processos que levam a malignidades, como a ativação de oncogenes, podem desencadear a troca angiogênica.
A difusão simples de nutrientes e oxigênio normalmente ocorre dentro de não mais que 1-2 mm de tecido tumoral. Para maior crescimento, o suprimento de sangue e o desenvolvimento da vasculatura são necessários.
O nível de angiogênese em um tumor e sua atividade de metástase tem correlação com a densidade de microvasos em um tumor primário e afeta significativamente o prognóstico da doença.
A angiogênese em um corpo é regulada pelo fator de crescimento endotelial vascular (VEGF) e seus receptores.
Existe um padrão de ligação único de receptores correspondentes típicos para todos os membros da família VEGF:
- VEGF-A liga-se a VEGFR1 e VEGFR2
- VEGF-B e PlGF se ligam e ativam apenas o receptor VEGFR1
- VEGF-C e VEGF-D se comunicam com o receptor VEGFR3 (Flt4), desencadeando linfangiogênese, e demonstram atividade correlacionada com VEGFR2.
Segundo estudos, o VEGFR1 se liga ao ligante com maior afinidade, ligando-se ao VEGF e inibindo a sinalização mediada pelo VEGF.
O ligante VEGF-VEGFR2 induz a autofosforilação (e dimerização parcial) do domínio catalítico do receptor da via de sinalização PI3K/v-akt (Phosfoinositide 3-kinase/homólogo do oncogene viral do timoma murino - Akt ou serine/treonine protein kinase B, PKB), bem como Raf e MAP2K, que fosforilam ainda mais MAPK (Erk).
O anticorpo monoclonal LYN00101 não é apenas um potente inibidor do VEGF, mas também bloqueia os loops do fator de crescimento autócrino ao inibir os receptores VEGF e VEGFR 1/2/3 e bloquear efetivamente a neoangiogênese.
O objetivo deste estudo é avaliar a farmacocinética, farmacodinâmica, imunogenicidade e efeito antitumoral do anticorpo monoclonal anti-VEGF totalmente humano LY00101 e explorar os potenciais biomarcadores prognósticos e preditivos.
Este estudo não levará em consideração os resultados dos testes genético-moleculares dos pacientes incluídos no estudo.
Tipo de estudo
Estágio
- Fase 1
Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Gêneros Elegíveis para o Estudo
Descrição
Critério de inclusão:
- pacientes com tumores sólidos avançados refratários mensuráveis ou não mensuráveis documentados histopatologicamente
- uma expectativa de vida de > 3 meses
- Pontuação de status de desempenho ECOG de ≤ 2 na entrada do estudo
- capaz de fornecer consentimento informado por escrito.
- uso de medidas contraceptivas eficazes se houver potencial procriativo.
- uma contagem absoluta de neutrófilos ≥1500/mm3
- um nível de hemoglobina ≥ 9gm/dL
- uma contagem de plaquetas ≥100.000/mm3
- um nível total de bilirrubina ≤1,5 x LSN
- níveis de aspartato transaminase (AST) e alanina transaminase (ALT) ≤2,5 x LSN ou ≤5 x LSN se metástases hepáticas conhecidas
- função renal adequada, definida por um nível de creatinina sérica ≤1,5 x LSN.
Critério de exclusão:
- pacientes com qualquer infecção ativa (infecções fúngicas induzidas no leito ungueal foram excluídas), infecções crônicas e história de tuberculose.
- as fêmeas estavam grávidas ou lactantes ou apresentaram reação positiva de gravidez na urina durante a triagem.
- pacientes com doença cardíaca grave, insuficiência cardíaca, asma, doença pulmonar obstrutiva crônica ou doenças neuropsiquiátricas.
- diabetes descontrolada ou baixa adesão aos hipoglicemiantes;
- a presença de feridas ou úlceras cronicamente não cicatrizadas
- outras doenças crônicas que, na opinião do investigador, possam comprometer a segurança do paciente ou a integridade do estudo.
- metástases cerebrais recém-diagnosticadas ou sintomáticas (pacientes com história de metástases cerebrais devem ter recebido cirurgia definitiva ou radioterapia, estar clinicamente estáveis e não tomar esteróides para edema cerebral). Anticonvulsivantes são permitidos.
- carcinomatose peritoneal
- gravidez (confirmada por soro beta gonadotrofina coriônica humana [ßHCG]) ou amamentação (somente para pacientes do sexo feminino).
- uma história conhecida ou evidência clínica de uma veia profunda ou trombose arterial ou embolia pulmonar
- menos de seis semanas a partir da última infusão de qualquer terapia de anticorpo monoclonal anti-VEGF
- história conhecida de infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV).
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: N / D
- Modelo Intervencional: Atribuição de grupo único
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
|---|---|
|
Experimental: LYN00101
Infusão intravenosa na taxa de 8 mg/kg de peso do paciente a cada 14 dias.
|
Concentrado para infusões intravenosas (10 mg/ml) com Peso Molecular 150 - 151 kDa. Cada ciclo de tratamento consiste em 24 semanas. Os pacientes que se inscreverem neste estudo receberão uma infusão da dose designada de LYN00101 quinzenalmente. Nenhum escalonamento de dose intra-paciente é permitido. A sequência de escalonamento de dose proposta é de 10 mg/kg, começando com 8 mg/kg. |
O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
|
Área sob a curva concentração-tempo após uso de dose única
Prazo: até 14 dias
|
Área sob a curva concentração-tempo de 0 a ∞ com extrapolação da fase final da distribuição do fármaco
|
até 14 dias
|
|
Concentração plasmática máxima após uso de dose única
Prazo: até 14 dias
|
Concentração plasmática máxima (Cmax) de T1h
|
até 14 dias
|
|
Área abaixo da concentração plasmática após uso de dose única
Prazo: até 14 dias
|
Área sob a curva de concentração plasmática versus tempo (AUC(0-t)) de T1Hh
|
até 14 dias
|
|
Taxa de eliminação constante após uso de dose única
Prazo: até 14 dias
|
Constante de taxa de eliminação de T1h
|
até 14 dias
|
|
Tempo para atingir o pico após o uso de dose única
Prazo: até 14 dias
|
Tempo para o pico (Tmax) de T1h
|
até 14 dias
|
|
Metade do tempo após o uso de dose única
Prazo: até 14 dias
|
Meio tempo (t1/2) de T1h
|
até 14 dias
|
|
volume de distribuição após uso de dose única
Prazo: até 14 dias
|
VD aparente - volume de distribuição de T1h
|
até 14 dias
|
|
Depuração total do corpo após o uso de dose única
Prazo: até 14 dias
|
Depuração corporal total (CLs) de T1h
|
até 14 dias
|
|
Tempo médio de residência após uso de dose única
Prazo: até 14 dias
|
MRT - Tempo médio de residência de T1h
|
até 14 dias
|
|
Tempo para atingir o pico após cada introdução subsequente (dose múltipla)
Prazo: até 24 semanas
|
Tempo para o pico (Tmax) de T1h
|
até 24 semanas
|
|
Constante da taxa de eliminação após cada introdução subsequente (dose múltipla)
Prazo: até 24 semanas
|
Constante de taxa de eliminação de T1h
|
até 24 semanas
|
|
Área sob a curva de concentração plasmática versus tempo após cada introdução subsequente (dose múltipla)
Prazo: até 24 semanas
|
Área sob a curva de concentração plasmática versus tempo (AUC(0-t)) de T1Hh
|
até 24 semanas
|
|
Cmax de T1h após cada introdução subsequente (dose múltipla)
Prazo: até 24 semanas
|
Concentração plasmática máxima (Cmax) de T1h
|
até 24 semanas
|
|
AUC(0-∞) de T1h após cada introdução subsequente (dose múltipla)
Prazo: até 24 semanas
|
Área sob a curva de concentração plasmática versus tempo (AUC(0-∞)) de T1h
|
até 24 semanas
|
Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
|
Concentração plasmática média após cada introdução subsequente (dose múltipla)
Prazo: até 24 semanas
|
Concentração plasmática média em estado estacionário/Css_avg/ de T1h
|
até 24 semanas
|
|
Vss de T1h após cada introdução subsequente (dose múltipla)
Prazo: até 24 semanas
|
Volume aparente de distribuição em estado estacionário /Vss/ de T1h
|
até 24 semanas
|
|
CT ou MRI ou PET/CT Controle
Prazo: após 8 semanas
|
Necrose Tumoral e Dinâmica do Tratamento (por TC ou RM ou PET/CT)
|
após 8 semanas
|
|
Área sob a concentração plasmática após cada introdução subsequente (dose múltipla)
Prazo: até 24 semanas
|
Área sob a curva de concentração plasmática versus tempo em estado estacionário (AUCss) de T1h
|
até 24 semanas
|
|
Nível de proteína C reativa no sangue após cada introdução subsequente (dose múltipla)
Prazo: até 24 semanas
|
Proteína C-reativa/CARP/
|
até 24 semanas
|
|
Exame de sangue/morfologia após cada introdução subsequente (dose múltipla)
Prazo: todas as semanas (até 24 semanas)
|
Exame de sangue / morfologia
|
todas as semanas (até 24 semanas)
|
|
Nível de TNF-α após cada introdução subsequente (dose múltipla)
Prazo: até 24 semanas
|
Fator de Necrose Tumoral -alfa (TNF-α)
|
até 24 semanas
|
|
PGA após cada introdução subsequente (dose múltipla)
Prazo: toda semana até 24 semanas
|
Avaliação Global do Médico /PGA/
|
toda semana até 24 semanas
|
Outras medidas de resultado
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
|
CLs após cada introdução subsequente (dose múltipla)
Prazo: até 24 semanas
|
CLs de depuração total do corpo (T1h)
|
até 24 semanas
|
|
VD aparente - volume de distribuição de T1h após cada introdução subsequente (dose múltipla)
Prazo: até 24 semanas
|
VD aparente - volume de distribuição de T1h
|
até 24 semanas
|
|
Meio tempo (t1/2) de T1h após cada introdução subsequente (dose múltipla)
Prazo: até 24 semanas
|
Meio tempo (t1/2) de T1h
|
até 24 semanas
|
Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
Conclusão Primária (Antecipado)
Conclusão do estudo (Antecipado)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Real)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
Outros números de identificação do estudo
- LY233-234V
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Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
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