Sicherheit und Wirksamkeit des vollständig humanisierten monoklonalen Anti-VEGF-Antikörpers LYN00101
Phase-I-Studie zur Sicherheit, Verträglichkeit, Pharmakokinetik und Pharmakodynamik des vollständig humanisierten monoklonalen Anti-VEGF-Antikörpers LYN00101 mit Blockierung der autokrinen Schleifen VEGFR1/2/3
Der Zweck dieser Studie ist die Bewertung der Pharmakokinetik, Pharmakodynamik, Immunogenität und Antitumorwirkung des vollständig humanen monoklonalen Anti-VEGF-Antikörpers LY00101 und die Erforschung der potenziellen prognostischen und prädiktiven Biomarker.
Diese Studie berücksichtigt nicht die Ergebnisse molekulargenetischer Tests von Patienten, die in die Studie aufgenommen wurden
Studienübersicht
Status
Bedingungen
Intervention / Behandlung
Detaillierte Beschreibung
Tumore können jahrelang inaktiv sein, bis eine Transformation von Zellen in einen angiogenen Phänotyp eintritt. Dieses Phänomen ist als angiogener Schalter bekannt. Es basiert auf dem Gleichgewicht zwischen Inhibitoren und Aktivatoren der Angiogenese.
Mehrere genetische Veränderungen und Prozesse, die zu Malignomen führen, wie z. B. die Aktivierung von Onkogenen, können einen angiogenen Schalter auslösen.
Eine einfache Diffusion von Nährstoffen und Sauerstoff findet normalerweise innerhalb von nicht mehr als 1–2 mm Tumorgewebe statt. Für das weitere Wachstum sind die Blutversorgung und die Entwicklung des Gefäßsystems erforderlich.
Das Angiogeneseniveau in einem Tumor und seine Metastasierungsaktivität korrelieren mit der Dichte von Mikrogefäßen in einem Primärtumor und beeinflussen signifikant die Krankheitsprognose.
Die Angiogenese in einem Körper wird durch den vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor (VEGF) und seine Rezeptoren reguliert.
Es gibt ein einzigartiges Bindungsmuster entsprechender Rezeptoren, das für alle Mitglieder der VEGF-Familie typisch ist:
- VEGF-A bindet an VEGFR1 und VEGFR2
- VEGF-B und PlGF binden und aktivieren nur den Rezeptor VEGFR1
- VEGF-C und VEGF-D kommunizieren mit dem Rezeptor VEGFR3 (Flt4), lösen Lymphangiogenese aus und zeigen Aktivität, die mit VEGFR2 korreliert.
Studien zufolge bindet VEGFR1 an den Liganden mit der höchsten Affinität, bindet VEGF und hemmt die VEGF-vermittelte Signalübertragung.
Der VEGF-VEGFR2-Binder induziert die Autophosphorylierung (und partielle Dimerisierung) der katalytischen Domäne des PI3K/v-akt-Signalwegrezeptors (Phosphoinositid-3-Kinase/murines Thymoma-Virus-Onkogen-Homolog – Akt oder Serin/Threonin-Proteinkinase B, PKB), sowie Raf und MAP2K, die MAPK (Erk) weiter phosphorylieren.
Der monoklonale Antikörper LYN00101 ist nicht nur ein potenter Inhibitor von VEGF, sondern blockiert auch autokrine Wachstumsfaktorschleifen, indem er VEGF- und VEGFR 1/2/3-Rezeptoren hemmt und die Neoangiogenese wirksam blockiert.
Der Zweck dieser Studie ist die Bewertung der Pharmakokinetik, Pharmakodynamik, Immunogenität und Antitumorwirkung des vollständig humanen monoklonalen Anti-VEGF-Antikörpers LY00101 und die Erforschung der potenziellen prognostischen und prädiktiven Biomarker.
Diese Studie berücksichtigt nicht die Ergebnisse molekulargenetischer Tests von Patienten, die in die Studie aufgenommen wurden.
Studientyp
Phase
- Phase 1
Teilnahmekriterien
Zulassungskriterien
Studienberechtigtes Alter
Akzeptiert gesunde Freiwillige
Studienberechtigte Geschlechter
Beschreibung
Einschlusskriterien:
- Patienten mit histopathologisch dokumentierten, messbaren oder nicht messbaren {evaluierbaren}, fortgeschrittenen soliden Tumoren, die refraktär sind
- eine Lebenserwartung von >3 Monaten
- ECOG-Performance-Status-Score von ≤ 2 bei Studieneintritt
- in der Lage, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben.
- Anwendung wirksamer Verhütungsmaßnahmen, wenn ein Fortpflanzungspotential besteht.
- eine absolute Neutrophilenzahl ≥1500/mm3
- ein Hämoglobinwert ≥ 9 g/dl
- eine Thrombozytenzahl ≥ 100.000/mm3
- ein Gesamtbilirubinspiegel ≤ 1,5 x ULN
- Aspartat-Transaminase (AST)- und Alanin-Transaminase (ALT)-Spiegel ≤ 2,5 x ULN oder ≤ 5 x ULN bei bekannten Lebermetastasen
- ausreichende Nierenfunktion, definiert durch einen Serum-Kreatininspiegel ≤ 1,5 x ULN.
Ausschlusskriterien:
- Patienten mit aktiver Infektion (durch Nagelbett verursachte Pilzinfektionen wurden ausgeschlossen), chronischen Infektionen und Tuberkulose-Vorgeschichte.
- die Weibchen waren trächtig oder säugend oder zeigten während des Screenings eine positive Schwangerschaftsreaktion im Urin.
- Patienten mit schwerer Herzerkrankung, Herzinsuffizienz, Asthma, chronisch obstruktiver Lungenerkrankung oder neuropsychiatrischen Erkrankungen.
- unkontrollierter Diabetes oder schlechte Einhaltung von Hypoglykämien;
- das Vorhandensein von chronisch nicht geheilten Wunden oder Geschwüren
- andere chronische Krankheiten, die nach Ansicht des Prüfarztes die Sicherheit des Patienten oder die Integrität der Studie gefährden könnten.
- neu diagnostizierte oder symptomatische Hirnmetastasen (Patienten mit Hirnmetastasen in der Vorgeschichte müssen eine definitive Operation oder Strahlentherapie erhalten haben, klinisch stabil sein und dürfen keine Steroide gegen Hirnödeme einnehmen). Antikonvulsiva sind erlaubt.
- Peritonealkarzinose
- Schwangerschaft (bestätigt durch humanes Beta-Choriongonadotropin im Serum [ßHCG]) oder Stillzeit (nur bei Patientinnen).
- eine bekannte Anamnese oder klinische Anzeichen einer tiefen Venen- oder arteriellen Thrombose oder einer Lungenembolie
- weniger als sechs Wochen nach der letzten Infusion einer Therapie mit monoklonalen Anti-VEGF-Antikörpern
- bekannte Vorgeschichte einer Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV).
Studienplan
Wie ist die Studie aufgebaut?
Designdetails
- Hauptzweck: Behandlung
- Zuteilung: N / A
- Interventionsmodell: Einzelgruppenzuweisung
- Maskierung: Keine (Offenes Etikett)
Waffen und Interventionen
Teilnehmergruppe / Arm |
Intervention / Behandlung |
|---|---|
|
Experimental: LYN00101
Intravenöse Infusion mit einer Rate von 8 mg/kg Körpergewicht des Patienten alle 14 Tage.
|
Konzentrat für intravenöse Infusionen (10 mg / ml) mit einem Molekulargewicht von 150 - 151 kDa. Jeder Behandlungszyklus umfasst 24 Wochen. Patienten, die in diese Studie aufgenommen werden, erhalten zweiwöchentlich eine Infusion mit der zugewiesenen Dosis von LYN00101. Eine Dosiseskalation innerhalb des Patienten ist nicht zulässig. Die vorgeschlagene Dosissteigerungssequenz beträgt 10 mg/kg, ausgehend von 8 mg/kg. |
Was misst die Studie?
Primäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
|---|---|---|
|
Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve nach Anwendung einer Einzeldosis
Zeitfenster: bis zu 14 Tage
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Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve von 0 bis ∞ mit Extrapolation der Endphase der Wirkstoffverteilung
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bis zu 14 Tage
|
|
Maximale Plasmakonzentration nach Anwendung einer Einzeldosis
Zeitfenster: bis zu 14 Tage
|
Spitzenplasmakonzentration (Cmax) von T1h
|
bis zu 14 Tage
|
|
Bereich unter der Plasmakonzentration nach Einzeldosis
Zeitfenster: bis zu 14 Tage
|
Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve (AUC(0-t)) von T1Hh
|
bis zu 14 Tage
|
|
Konstante Eliminationsrate nach Anwendung einer Einzeldosis
Zeitfenster: bis zu 14 Tage
|
Eliminationsgeschwindigkeitskonstante von T1h
|
bis zu 14 Tage
|
|
Zeit bis zum Peak nach Anwendung einer Einzeldosis
Zeitfenster: bis zu 14 Tage
|
Zeit bis zur Spitze (Tmax) von T1h
|
bis zu 14 Tage
|
|
Halbzeit nach Einzeldosis
Zeitfenster: bis zu 14 Tage
|
Halbzeit (t1/2) von T1h
|
bis zu 14 Tage
|
|
Verteilungsvolumen nach Anwendung einer Einzeldosis
Zeitfenster: bis zu 14 Tage
|
Scheinbares VD – Verteilungsvolumen von T1h
|
bis zu 14 Tage
|
|
Gesamtkörper-Clearance nach Anwendung einer Einzeldosis
Zeitfenster: bis zu 14 Tage
|
Gesamtkörper-Clearance (CLs) von T1h
|
bis zu 14 Tage
|
|
Mittlere Verweildauer nach Einzeldosis
Zeitfenster: bis zu 14 Tage
|
MRT – Mittlere Verweilzeit von T1h
|
bis zu 14 Tage
|
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Zeit bis zum Peak nach jeder nachfolgenden Einführung (Mehrfachdosis)
Zeitfenster: bis zu 24 Wochen
|
Zeit bis zur Spitze (Tmax) von T1h
|
bis zu 24 Wochen
|
|
Eliminationsrate konstant nach jeder nachfolgenden Einführung (Mehrfachdosis)
Zeitfenster: bis zu 24 Wochen
|
Eliminationsgeschwindigkeitskonstante von T1h
|
bis zu 24 Wochen
|
|
Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve nach jeder nachfolgenden Verabreichung (Mehrfachdosis)
Zeitfenster: bis zu 24 Wochen
|
Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve (AUC(0-t)) von T1Hh
|
bis zu 24 Wochen
|
|
Cmax von T1h nach jeder nachfolgenden Einführung (Mehrfachdosis)
Zeitfenster: bis zu 24 Wochen
|
Spitzenplasmakonzentration (Cmax) von T1h
|
bis zu 24 Wochen
|
|
AUC(0-∞) von T1h nach jeder nachfolgenden Einführung (Mehrfachdosis)
Zeitfenster: bis zu 24 Wochen
|
Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve (AUC(0-∞)) von T1h
|
bis zu 24 Wochen
|
Sekundäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
|---|---|---|
|
Durchschnittliche Plasmakonzentration nach jeder nachfolgenden Verabreichung (Mehrfachdosis)
Zeitfenster: bis zu 24 Wochen
|
Durchschnittliche Plasmakonzentration im Steady State/Css_avg/ von T1h
|
bis zu 24 Wochen
|
|
Vss von T1h nach jeder nachfolgenden Einführung (Mehrfachdosis)
Zeitfenster: bis zu 24 Wochen
|
Scheinbares Verteilungsvolumen im Steady State /Vss/ von T1h
|
bis zu 24 Wochen
|
|
CT- oder MRT- oder PET/CT-Kontrolle
Zeitfenster: nach 8 Wochen
|
Tumornekrose und Dynamik der Behandlung (durch CT oder MRT oder PET/CT)
|
nach 8 Wochen
|
|
Bereich unter der Plasmakonzentration nach jeder weiteren Einführung (Mehrfachdosis)
Zeitfenster: bis zu 24 Wochen
|
Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve im Steady State (AUCss) von T1h
|
bis zu 24 Wochen
|
|
C-reaktiver Proteinspiegel im Blut nach jeder nachfolgenden Einführung (Mehrfachdosis)
Zeitfenster: bis zu 24 Wochen
|
C-reaktives Protein/CARP/
|
bis zu 24 Wochen
|
|
Bluttest/Morphologie nach jeder weiteren Einführung (Mehrfachdosis)
Zeitfenster: jede Woche (bis zu 24 Wochen)
|
Bluttest / Morphologie
|
jede Woche (bis zu 24 Wochen)
|
|
TNF-α-Spiegel nach jeder nachfolgenden Einführung (Mehrfachdosis)
Zeitfenster: bis zu 24 Wochen
|
Tumornekrosefaktor -alpha (TNF-α)
|
bis zu 24 Wochen
|
|
PGA nach jeder nachfolgenden Einführung (Mehrfachdosis)
Zeitfenster: jede Woche bis zu 24 Wochen
|
Globale Beurteilung des Arztes /PGA/
|
jede Woche bis zu 24 Wochen
|
Andere Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
|---|---|---|
|
CLs nach jeder nachfolgenden Einführung (Mehrfachdosis)
Zeitfenster: bis zu 24 Wochen
|
Gesamtkörper-Clearance CLs (T1h)
|
bis zu 24 Wochen
|
|
Scheinbares VD – Verteilungsvolumen von T1h nach jeder nachfolgenden Verabreichung (Mehrfachdosis)
Zeitfenster: bis zu 24 Wochen
|
Scheinbares VD – Verteilungsvolumen von T1h
|
bis zu 24 Wochen
|
|
Halbzeit (t1/2) von T1h nach jeder nachfolgenden Einführung (Mehrfachdosis)
Zeitfenster: bis zu 24 Wochen
|
Halbzeit (t1/2) von T1h
|
bis zu 24 Wochen
|
Mitarbeiter und Ermittler
Sponsor
Studienaufzeichnungsdaten
Haupttermine studieren
Studienbeginn (Tatsächlich)
Primärer Abschluss (Voraussichtlich)
Studienabschluss (Voraussichtlich)
Studienanmeldedaten
Zuerst eingereicht
Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat
Zuerst gepostet (Tatsächlich)
Studienaufzeichnungsaktualisierungen
Letztes Update gepostet (Tatsächlich)
Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt
Zuletzt verifiziert
Mehr Informationen
Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie
Schlüsselwörter
Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen
Andere Studien-ID-Nummern
- LY233-234V
Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen
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Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt
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