Безопасность и эффективность полностью гуманизированного моноклонального антитела против VEGF LYN00101
Фаза I исследования безопасности, переносимости, фармакокинетики и фармакодинамики полностью гуманизированного моноклонального антитела против VEGF LYN00101 с блокированием аутокринных петель VEGFR1/2/3
Целью данного исследования является оценка фармакокинетики, фармакодинамики, иммуногенности и противоопухолевого действия полностью человеческого моноклонального антитела LY00101 против VEGF и изучение потенциальных прогностических и прогностических биомаркеров.
В этом исследовании не будут учитываться результаты молекулярно-генетических тестов пациентов, включенных в исследование.
Обзор исследования
Статус
Вмешательство/лечение
Подробное описание
Опухоли могут быть неактивными годами, пока не произойдет трансформация клеток в ангиогенный фенотип. Это явление известно как ангиогенный переключатель. Он основан на балансе между ингибиторами и активаторами ангиогенеза.
Множественные генетические изменения и процессы, приводящие к злокачественным новообразованиям, такие как активация онкогенов, могут запускать ангиогенное переключение.
Простая диффузия питательных веществ и кислорода в норме происходит в пределах не более 1-2 мм опухолевой ткани. Для дальнейшего роста необходимо кровоснабжение и развитие сосудистой сети.
Уровень ангиогенеза в опухоли и ее метастазирующая активность коррелируют с плотностью микрососудов в первичной опухоли и существенно влияют на прогноз заболевания.
Ангиогенез в организме регулируется с помощью сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF) и его рецепторов.
Существует уникальный характер связывания соответствующих рецепторов, характерный для всех представителей семейства VEGF:
- VEGF-A связывается с VEGFR1 и VEGFR2.
- VEGF-B и PlGF связывают и активируют только рецептор VEGFR1.
- VEGF-C и VEGF-D связываются с рецептором VEGFR3 (Flt4), запуская лимфангиогенез, и демонстрируют активность, коррелирующую с VEGFR2.
Согласно исследованиям, VEGFR1 связывается с лигандом с наивысшей аффинностью, связывая VEGF и ингибируя опосредованную VEGF передачу сигналов.
Связующее вещество VEGF-VEGFR2 индуцирует аутофосфорилирование (и частичную димеризацию) каталитического домена рецептора сигнального пути PI3K/v-akt (гомолог фосфоинозитид-3-киназы/вирусного онкогена тимомы мышей - Akt или серин/треонинпротеинкиназа B, PKB), а также Raf и MAP2K, которые дополнительно фосфорилируют MAPK (Erk).
Моноклональное антитело LYN00101 является не только мощным ингибитором VEGF, но также блокирует петли аутокринного фактора роста, ингибируя рецепторы VEGF и VEGFR 1/2/3 и эффективно блокируя неоангиогенез.
Целью данного исследования является оценка фармакокинетики, фармакодинамики, иммуногенности и противоопухолевого действия полностью человеческого моноклонального антитела LY00101 против VEGF и изучение потенциальных прогностических и прогностических биомаркеров.
В этом исследовании не будут учитываться результаты молекулярно-генетических тестов пациентов, включенных в исследование.
Тип исследования
Фаза
- Фаза 1
Критерии участия
Критерии приемлемости
Возраст, подходящий для обучения
Принимает здоровых добровольцев
Полы, имеющие право на обучение
Описание
Критерии включения:
- пациенты с подтвержденными гистологически, поддающимися измерению или не поддающимися измерению {поддающимися оценке} распространенными солидными опухолями, рефрактерными
- ожидаемая продолжительность жизни >3 месяцев
- Оценка состояния работоспособности по шкале ECOG ≤ 2 при включении в исследование
- в состоянии предоставить письменное информированное согласие.
- использование эффективных мер контрацепции, если существует репродуктивный потенциал.
- абсолютное количество нейтрофилов ≥1500/мм3
- уровень гемоглобина ≥ 9 г/дл
- количество тромбоцитов ≥100 000/мм3
- общий уровень билирубина ≤1,5 x ВГН
- Уровни аспартатаминотрансферазы (АСТ) и аланинтрансаминазы (АЛТ) ≤2,5 х ВГН или ≤5 х ВГН, если известны метастазы в печень
- адекватная функция почек, определяемая уровнем креатинина в сыворотке ≤1,5 x ВГН.
Критерий исключения:
- пациенты с любой активной инфекцией (исключены грибковые инфекции ногтевого ложа), хроническими инфекциями и туберкулезом в анамнезе.
- самки были беременны, кормили грудью или показали положительную реакцию мочи на беременность во время скрининга.
- пациентам с тяжелыми заболеваниями сердца, сердечной недостаточностью, астмой, хронической обструктивной болезнью легких или нервно-психическими заболеваниями.
- неконтролируемый диабет или плохое соблюдение гипогликемических средств;
- наличие хронически незаживающих ран или язв
- другие хронические заболевания, которые, по мнению исследователя, могут поставить под угрозу безопасность пациента или целостность исследования.
- недавно диагностированные или симптоматические метастазы в головной мозг (пациенты с метастазами в головной мозг в анамнезе должны пройти радикальное хирургическое вмешательство или лучевую терапию, быть клинически стабильными и не принимать стероиды для лечения отека головного мозга). Разрешены противосудорожные препараты.
- перитонеальный карциноматоз
- беременность (подтверждено сывороточным бета-человеческим хорионическим гонадотропином [ßHCG]) или кормление грудью (только для пациентов женского пола).
- известный анамнез или клинические признаки тромбоза глубоких вен или артерий или легочной эмболии
- менее шести недель после последней инфузии любой терапии моноклональными антителами против VEGF
- известная история инфекции вируса иммунодефицита человека (ВИЧ).
Учебный план
Как устроено исследование?
Детали дизайна
- Основная цель: Уход
- Распределение: Н/Д
- Интервенционная модель: Одногрупповое задание
- Маскировка: Нет (открытая этикетка)
Оружие и интервенции
Группа участников / Армия |
Вмешательство/лечение |
|---|---|
|
Экспериментальный: LYN00101
Внутривенно инфузионно из расчета 8 мг/кг массы больного каждые 14 дней.
|
Концентрат для внутривенных инфузий (10 мг/мл) с молекулярной массой 150-151 кДа. Каждый цикл лечения состоит из 24 недель. Пациенты, включенные в это исследование, будут получать инфузию назначенной дозы LYN00101 раз в две недели. Повышение дозы внутри пациента не допускается. Предлагаемая последовательность повышения дозы составляет 10 мг/кг, начиная с 8 мг/кг. |
Что измеряет исследование?
Первичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Площадь под кривой «концентрация-время» после применения однократной дозы
Временное ограничение: до 14 дней
|
Площадь под кривой концентрация-время от 0 до ∞ с экстраполяцией конечной фазы распределения препарата
|
до 14 дней
|
|
Пиковая концентрация в плазме крови после применения однократной дозы
Временное ограничение: до 14 дней
|
Пиковая концентрация в плазме (Cmax) T1h
|
до 14 дней
|
|
Площадь под плазменной концентрацией после однократного применения
Временное ограничение: до 14 дней
|
Площадь под кривой зависимости концентрации в плазме от времени (AUC(0-t)) T1Hh
|
до 14 дней
|
|
Постоянная скорость элиминации после однократного применения
Временное ограничение: до 14 дней
|
Константа скорости элиминации T1h
|
до 14 дней
|
|
Время достижения пика после приема разовой дозы
Временное ограничение: до 14 дней
|
Время до пика (Tmax) T1h
|
до 14 дней
|
|
Половина времени после применения разовой дозы
Временное ограничение: до 14 дней
|
Половина времени (t1/2) T1h
|
до 14 дней
|
|
объем распределения после однократного применения
Временное ограничение: до 14 дней
|
Apparent VD - объем распределения Т1ч
|
до 14 дней
|
|
Общий клиренс организма после однократного применения
Временное ограничение: до 14 дней
|
Общий клиренс тела (CLs) T1h
|
до 14 дней
|
|
Среднее время пребывания после однократного применения
Временное ограничение: до 14 дней
|
MRT - Среднее время пребывания T1h
|
до 14 дней
|
|
Время достижения пика после каждого последующего введения (многократная доза)
Временное ограничение: до 24 недель
|
Время до пика (Tmax) T1h
|
до 24 недель
|
|
Константа скорости элиминации после каждого последующего введения (многократная доза)
Временное ограничение: до 24 недель
|
Константа скорости элиминации T1h
|
до 24 недель
|
|
Площадь под кривой зависимости концентрации в плазме от времени после каждого последующего введения (многократная доза)
Временное ограничение: до 24 недель
|
Площадь под кривой зависимости концентрации в плазме от времени (AUC(0-t)) T1Hh
|
до 24 недель
|
|
Cmax T1ч после каждого последующего введения (многократная доза)
Временное ограничение: до 24 недель
|
Пиковая концентрация в плазме (Cmax) T1h
|
до 24 недель
|
|
AUC(0-∞) T1h после каждого последующего введения (многократная доза)
Временное ограничение: до 24 недель
|
Площадь под кривой зависимости концентрации в плазме от времени (AUC(0-∞)) T1h
|
до 24 недель
|
Вторичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Средняя концентрация в плазме после каждого последующего введения (многократная доза)
Временное ограничение: до 24 недель
|
Средняя концентрация в плазме в равновесном состоянии/Css_avg/ T1h
|
до 24 недель
|
|
Vss T1h после каждого последующего введения (многократная доза)
Временное ограничение: до 24 недель
|
Кажущийся объем распределения в равновесном состоянии /Vss/ T1h
|
до 24 недель
|
|
КТ или МРТ или контроль ПЭТ/КТ
Временное ограничение: через 8 недель
|
Некроз опухоли и динамика лечения (по данным КТ или МРТ или ПЭТ/КТ)
|
через 8 недель
|
|
Площадь под плазменной концентрацией после каждого последующего введения (многократная доза)
Временное ограничение: до 24 недель
|
Площадь под кривой зависимости концентрации в плазме от времени в равновесном состоянии (AUCss) T1h
|
до 24 недель
|
|
Уровень С-реактивного белка в крови после каждого последующего введения (многократная доза)
Временное ограничение: до 24 недель
|
С-реактивный белок/КАРП/
|
до 24 недель
|
|
Анализ крови/морфология после каждого последующего введения (многократная доза)
Временное ограничение: каждую неделю (до 24 недель)
|
Анализ крови/морфология
|
каждую неделю (до 24 недель)
|
|
Уровень TNF-α после каждого последующего введения (многократная доза)
Временное ограничение: до 24 недель
|
Фактор некроза опухоли -альфа (TNF-α)
|
до 24 недель
|
|
PGA после каждого последующего введения (многократная доза)
Временное ограничение: каждую неделю до 24 недель
|
Общая оценка врача /PGA/
|
каждую неделю до 24 недель
|
Другие показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
CL после каждого последующего введения (многократная доза)
Временное ограничение: до 24 недель
|
Общий клиренс кузова CLs (T1h)
|
до 24 недель
|
|
Apparent VD - объем распределения T1h после каждого последующего введения (многократное введение)
Временное ограничение: до 24 недель
|
Apparent VD - объем распределения Т1ч
|
до 24 недель
|
|
Время полураспада (t1/2) T1h после каждого последующего введения (многократная доза)
Временное ограничение: до 24 недель
|
Половина времени (t1/2) T1h
|
до 24 недель
|
Соавторы и исследователи
Спонсор
Даты записи исследования
Изучение основных дат
Начало исследования (Действительный)
Первичное завершение (Ожидаемый)
Завершение исследования (Ожидаемый)
Даты регистрации исследования
Первый отправленный
Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества
Первый опубликованный (Действительный)
Обновления учебных записей
Последнее опубликованное обновление (Действительный)
Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества
Последняя проверка
Дополнительная информация
Термины, связанные с этим исследованием
Ключевые слова
Дополнительные соответствующие термины MeSH
Другие идентификационные номера исследования
- LY233-234V
Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы
Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.
Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.
Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .