Seguridad y eficacia del anticuerpo monoclonal anti-VEGF totalmente humanizado LYN00101
Estudio de fase I de seguridad, tolerabilidad, farmacocinética y farmacodinámica del anticuerpo monoclonal anti - VEGF totalmente humanizado LYN00101 con bloqueo de bucles autocrinos VEGFR1/2/3
El propósito de este estudio es evaluar la farmacocinética, la farmacodinámica, la inmunogenicidad y el efecto antitumoral del anticuerpo monoclonal LY00101 anti-VEGF completamente humano y explorar los posibles biomarcadores pronósticos y predictivos.
Este estudio no tendrá en cuenta los resultados de las pruebas genéticas moleculares de los pacientes inscritos en el estudio.
Descripción general del estudio
Estado
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
Los tumores pueden estar inactivos durante años, hasta que se produce la transformación de las células en un fenotipo angiogénico. Este fenómeno se conoce como cambio angiogénico. Se basa en el equilibrio entre inhibidores y activadores de la angiogénesis.
Múltiples cambios y procesos genéticos que conducen a tumores malignos, como la activación de oncogenes, pueden desencadenar un cambio angiogénico.
La difusión simple de nutrientes y oxígeno normalmente ocurre dentro de no más de 1-2 mm del tejido tumoral. Para un mayor crecimiento, son necesarios el suministro de sangre y el desarrollo de la vasculatura.
El nivel de angiogénesis en un tumor y su actividad de metástasis tiene correlación con la densidad de microvasos en un tumor primario y afecta significativamente el pronóstico de la enfermedad.
La angiogénesis en un cuerpo se regula a través del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) y sus receptores.
Existe un patrón de unión único de los receptores correspondientes típico de todos los miembros de la familia VEGF:
- VEGF-A se une con VEGFR1 y VEGFR2
- VEGF-B y PlGF se unen y activan únicamente el receptor VEGFR1
- VEGF-C y VEGF-D se comunican con el receptor VEGFR3 (Flt4), lo que desencadena la linfangiogénesis y demuestra actividad correlacionada con VEGFR2.
Según los estudios, VEGFR1 se une al ligando con mayor afinidad, uniéndose a VEGF e inhibiendo la señalización mediada por VEGF.
El aglutinante de VEGF-VEGFR2 induce la autofosforilación (y la dimerización parcial) del dominio catalítico del receptor de la vía de señalización PI3K/v-akt (fosfoinositida 3-quinasa/homólogo del oncogén viral del timoma murino - Akt o serina/treonina proteína quinasa B, PKB), así como Raf y MAP2K, que fosforilan aún más MAPK (Erk).
El anticuerpo monoclonal LYN00101 no solo es un potente inhibidor de VEGF, sino que también bloquea los bucles del factor de crecimiento autocrino al inhibir los receptores VEGF y VEGFR 1/2/3 y bloquear eficazmente la neoangiogénesis.
El propósito de este estudio es evaluar la farmacocinética, la farmacodinámica, la inmunogenicidad y el efecto antitumoral del anticuerpo monoclonal LY00101 anti-VEGF completamente humano y explorar los posibles biomarcadores pronósticos y predictivos.
Este estudio no tendrá en cuenta los resultados de las pruebas genéticas moleculares de los pacientes inscritos en el estudio.
Tipo de estudio
Fase
- Fase 1
Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Géneros elegibles para el estudio
Descripción
Criterios de inclusión:
- pacientes con tumores sólidos avanzados refractarios documentados histopatológicamente, medibles o no medibles {evaluable}
- una esperanza de vida > 3 meses
- Puntuación del estado funcional ECOG de ≤ 2 al ingreso al estudio
- capaz de dar su consentimiento informado por escrito.
- uso de medidas anticonceptivas efectivas si existe potencial procreativo.
- un recuento absoluto de neutrófilos ≥1500/mm3
- un nivel de hemoglobina ≥ 9 g/dL
- un recuento de plaquetas ≥100.000/mm3
- un nivel de bilirrubina total ≤1.5 x LSN
- niveles de aspartato transaminasa (AST) y alanina transaminasa (ALT) ≤2.5 x el ULN o ≤5 x el ULN si hay metástasis hepáticas conocidas
- función renal adecuada, definida por un nivel de creatinina sérica ≤1,5 x LSN.
Criterio de exclusión:
- pacientes con cualquier infección activa (se excluyeron las infecciones fúngicas inducidas por el lecho ungueal), infecciones crónicas y antecedentes de tuberculosis.
- las hembras estaban embarazadas o lactando o mostraron una reacción positiva de embarazo en orina durante la selección.
- pacientes con enfermedades cardíacas graves, insuficiencia cardíaca, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica o enfermedades neuropsiquiátricas.
- diabetes no controlada o cumplimiento deficiente de los hipoglucemiantes;
- la presencia de heridas o úlceras crónicamente no cicatrizadas
- otras enfermedades crónicas que, a juicio del investigador, puedan comprometer la seguridad del paciente o la integridad del estudio.
- metástasis cerebrales sintomáticas o recién diagnosticadas (los pacientes con antecedentes de metástasis cerebrales deben haber recibido cirugía definitiva o radioterapia, estar clínicamente estables y no tomar esteroides para el edema cerebral). Los anticonvulsivos están permitidos.
- carcinomatosis peritoneal
- embarazo (confirmado por gonadotropina coriónica humana beta [ßHCG] en suero) o lactancia (solo para pacientes mujeres).
- un historial conocido o evidencia clínica de una vena profunda o trombosis arterial, o embolia pulmonar
- menos de seis semanas desde la última infusión de cualquier terapia con anticuerpos monoclonales anti-VEGF
- antecedentes conocidos de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: N / A
- Modelo Intervencionista: Asignación de un solo grupo
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
|---|---|
|
Experimental: LYN00101
Infusión intravenosa a razón de 8 mg/kg de peso del paciente cada 14 días.
|
Concentrado para infusiones intravenosas (10 mg/ml) con Peso Molecular 150 - 151 kDa. Cada ciclo de tratamiento consta de 24 semanas. Los pacientes que se inscriban en este estudio recibirán una infusión de la dosis asignada de LYN00101 cada dos semanas. No se permite aumentar la dosis intrapaciente. La secuencia de aumento de dosis propuesta es de 10 mg/kg, a partir de 8 mg/kg. |
¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
|---|---|---|
|
Área bajo la curva de concentración-tiempo después del uso de dosis única
Periodo de tiempo: hasta 14 días
|
Área bajo la curva concentración-tiempo de 0 a ∞ con extrapolación de la fase final de distribución del fármaco
|
hasta 14 días
|
|
Concentración plasmática máxima después del uso de una dosis única
Periodo de tiempo: hasta 14 días
|
Concentración plasmática máxima (Cmax) de T1h
|
hasta 14 días
|
|
Área por debajo de la concentración plasmática después del uso de una dosis única
Periodo de tiempo: hasta 14 días
|
Área bajo la curva de concentración plasmática versus tiempo (AUC(0-t)) de T1Hh
|
hasta 14 días
|
|
Tasa de eliminación constante después del uso de dosis única
Periodo de tiempo: hasta 14 días
|
Constante de velocidad de eliminación de T1h
|
hasta 14 días
|
|
Tiempo hasta el pico después del uso de una dosis única
Periodo de tiempo: hasta 14 días
|
Tiempo hasta el pico (Tmax) de T1h
|
hasta 14 días
|
|
Medio tiempo después del uso de dosis única
Periodo de tiempo: hasta 14 días
|
Medio tiempo (t1/2) de T1h
|
hasta 14 días
|
|
volumen de distribución después del uso de dosis única
Periodo de tiempo: hasta 14 días
|
VD aparente - volumen de distribución de T1h
|
hasta 14 días
|
|
Aclaramiento corporal total después del uso de una dosis única
Periodo de tiempo: hasta 14 días
|
Aclaramiento corporal total (CL) de T1h
|
hasta 14 días
|
|
Tiempo medio de residencia tras el uso de dosis única
Periodo de tiempo: hasta 14 días
|
MRT - Tiempo medio de residencia de T1h
|
hasta 14 días
|
|
Tiempo hasta el pico después de cada introducción subsiguiente (dosis múltiple)
Periodo de tiempo: hasta 24 semanas
|
Tiempo hasta el pico (Tmax) de T1h
|
hasta 24 semanas
|
|
Tasa de eliminación constante después de cada introducción subsiguiente (dosis múltiple)
Periodo de tiempo: hasta 24 semanas
|
Constante de velocidad de eliminación de T1h
|
hasta 24 semanas
|
|
Área bajo la curva de concentración plasmática versus tiempo después de cada introducción subsiguiente (dosis múltiple)
Periodo de tiempo: hasta 24 semanas
|
Área bajo la curva de concentración plasmática versus tiempo (AUC(0-t)) de T1Hh
|
hasta 24 semanas
|
|
Cmax de T1h después de cada introducción subsiguiente (dosis múltiple)
Periodo de tiempo: hasta 24 semanas
|
Concentración plasmática máxima (Cmax) de T1h
|
hasta 24 semanas
|
|
AUC(0-∞) de T1h después de cada introducción posterior (dosis múltiple)
Periodo de tiempo: hasta 24 semanas
|
Área bajo la curva de concentración plasmática versus tiempo (AUC(0-∞)) de T1h
|
hasta 24 semanas
|
Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
|---|---|---|
|
Concentración plasmática promedio después de cada introducción subsiguiente (dosis múltiple)
Periodo de tiempo: hasta 24 semanas
|
Concentración plasmática media en estado estacionario/Css_avg/ de T1h
|
hasta 24 semanas
|
|
Vss de T1h después de cada introducción posterior (dosis múltiple)
Periodo de tiempo: hasta 24 semanas
|
Volumen aparente de distribución en estado estacionario /Vss/ de T1h
|
hasta 24 semanas
|
|
CT o MRI o PET/CT Control
Periodo de tiempo: después de 8 semanas
|
Necrosis Tumoral y Dinámica del Tratamiento (por TC o RM o PET/TC)
|
después de 8 semanas
|
|
Área bajo la concentración plasmática después de cada introducción posterior (dosis múltiple)
Periodo de tiempo: hasta 24 semanas
|
Área bajo la curva de concentración plasmática versus tiempo en estado estacionario (AUCss) de T1h
|
hasta 24 semanas
|
|
Nivel de proteína C reactiva en sangre después de cada introducción subsiguiente (dosis múltiple)
Periodo de tiempo: hasta 24 semanas
|
Proteína C reactiva/CARP/
|
hasta 24 semanas
|
|
Análisis de sangre / morfología después de cada introducción posterior (dosis múltiple)
Periodo de tiempo: cada semana (hasta 24 semanas)
|
Análisis de sangre / morfología
|
cada semana (hasta 24 semanas)
|
|
Nivel de TNF-α después de cada introducción subsiguiente (dosis múltiple)
Periodo de tiempo: hasta 24 semanas
|
Factor de Necrosis Tumoral -alfa (TNF-α)
|
hasta 24 semanas
|
|
PGA después de cada introducción subsiguiente (dosis múltiple)
Periodo de tiempo: cada semana hasta 24 semanas
|
Evaluación global del médico /PGA/
|
cada semana hasta 24 semanas
|
Otras medidas de resultado
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
|---|---|---|
|
CL después de cada introducción subsiguiente (dosis múltiple)
Periodo de tiempo: hasta 24 semanas
|
Depuración corporal total CL (T1h)
|
hasta 24 semanas
|
|
VD aparente: volumen de distribución de T1h después de cada introducción posterior (dosis múltiple)
Periodo de tiempo: hasta 24 semanas
|
VD aparente - volumen de distribución de T1h
|
hasta 24 semanas
|
|
Tiempo medio (t1/2) de T1h después de cada introducción posterior (dosis múltiple)
Periodo de tiempo: hasta 24 semanas
|
Medio tiempo (t1/2) de T1h
|
hasta 24 semanas
|
Colaboradores e Investigadores
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Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (Actual)
Finalización primaria (Anticipado)
Finalización del estudio (Anticipado)
Fechas de registro del estudio
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Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
Publicado por primera vez (Actual)
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Última actualización publicada (Actual)
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
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Más información
Términos relacionados con este estudio
Palabras clave
Términos MeSH relevantes adicionales
Otros números de identificación del estudio
- LY233-234V
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
Esta información se obtuvo directamente del sitio web clinicaltrials.gov sin cambios. Si tiene alguna solicitud para cambiar, eliminar o actualizar los detalles de su estudio, comuníquese con register@clinicaltrials.gov. Tan pronto como se implemente un cambio en clinicaltrials.gov, también se actualizará automáticamente en nuestro sitio web. .
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