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Sécurité et efficacité de l'anticorps monoclonal anti-VEGF entièrement humanisé LYN00101

10 mars 2020 mis à jour par: Lynkcell Inc.

Étude de phase I de l'innocuité, de la tolérance, de la pharmacocinétique et de la pharmacodynamique de l'anticorps monoclonal anti-VEGF entièrement humanisé LYN00101 avec blocage des boucles autocrines VEGFR1/2/3

Le but de cette étude est d'évaluer la pharmacocinétique, la pharmacodynamique, l'immunogénicité et l'effet anti-tumoral de l'anticorps monoclonal anti-VEGF entièrement humain LY00101 et d'explorer les biomarqueurs pronostiques et prédictifs potentiels.

Cette étude ne prendra pas en compte les résultats des tests de génétique moléculaire des patients inclus dans l'étude

Aperçu de l'étude

Statut

Retiré

Les conditions

Intervention / Traitement

Description détaillée

Les tumeurs peuvent être inactives pendant des années, jusqu'à ce que la transformation des cellules en un phénotype angiogénique se produise. Ce phénomène est connu sous le nom de switch angiogénique. Elle repose sur l'équilibre entre inhibiteurs et activateurs de l'angiogenèse.

De multiples modifications et processus génétiques conduisant à des tumeurs malignes, telles que l'activation d'oncogènes, peuvent déclencher une commutation angiogénique.

La diffusion simple des nutriments et de l'oxygène se produit normalement dans pas plus de 1 à 2 mm de tissu tumoral. Pour une croissance ultérieure, l'approvisionnement en sang et le développement du système vasculaire sont nécessaires.

Le niveau d'angiogenèse dans une tumeur et son activité métastatique ont une corrélation avec la densité des microvaisseaux dans une tumeur primaire et affectent de manière significative le pronostic de la maladie.

L'angiogenèse dans un corps est régulée par le facteur de croissance endothélial vasculaire (VEGF) et ses récepteurs.

Il existe un schéma de liaison unique des récepteurs correspondants typiques pour tous les membres de la famille VEGF :

  • VEGF-A se lie avec VEGFR1 et VEGFR2
  • VEGF-B et PlGF se lient et activent uniquement le récepteur VEGFR1
  • VEGF-C et VEGF-D communiquent avec le récepteur VEGFR3 (Flt4), déclenchant la lymphangiogenèse, et démontrent une activité corrélée avec VEGFR2.

Selon des études, VEGFR1 se lie au ligand avec la plus haute affinité, se liant au VEGF et inhibant la signalisation médiée par le VEGF.

Le liant VEGF-VEGFR2 induit une autophosphorylation (et une dimérisation partielle) du domaine catalytique du récepteur de la voie de signalisation PI3K/v-akt (Phosphoinositide 3-kinase/homologue de l'oncogène viral du thymome murin - Akt ou serine/threonine protein kinase B, PKB), ainsi que Raf et MAP2K, qui phosphorylent davantage MAPK (Erk).

L'anticorps monoclonal LYN00101 n'est pas seulement un puissant inhibiteur du VEGF, il bloque également les boucles du facteur de croissance autocrine en inhibant les récepteurs VEGF et VEGFR 1/2/3 et en bloquant efficacement la néoangiogenèse.

Le but de cette étude est d'évaluer la pharmacocinétique, la pharmacodynamique, l'immunogénicité et l'effet anti-tumoral de l'anticorps monoclonal anti-VEGF entièrement humain LY00101 et d'explorer les biomarqueurs pronostiques et prédictifs potentiels.

Cette étude ne prendra pas en compte les résultats des tests de génétique moléculaire des patients inclus dans l'étude.

Type d'étude

Interventionnel

Phase

  • La phase 1

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

18 ans à 80 ans (Adulte, Adulte plus âgé)

Accepte les volontaires sains

Non

Sexes éligibles pour l'étude

Tout

La description

Critère d'intégration:

  • les patients atteints de tumeurs solides avancées réfractaires, mesurables ou non mesurables {évaluables}, documentées histopathologiquement
  • une espérance de vie > 3 mois
  • Score de statut de performance ECOG ≤ 2 à l'entrée dans l'étude
  • en mesure de fournir un consentement éclairé écrit.
  • utilisation de mesures contraceptives efficaces s'il existe un potentiel de procréation.
  • un nombre absolu de neutrophiles ≥1500/mm3
  • un taux d'hémoglobine ≥ 9gm/dL
  • une numération plaquettaire ≥100 000/mm3
  • un taux de bilirubine totale ≤1,5 ​​x la LSN
  • taux d'aspartate transaminase (AST) et d'alanine transaminase (ALT) ≤ 2,5 x la LSN ou ≤ 5 x la LSN en cas de métastases hépatiques connues
  • fonction rénale adéquate, telle que définie par un taux de créatinine sérique ≤ 1,5 x la LSN.

Critère d'exclusion:

  • patients présentant une infection active (les infections fongiques induites par le lit de l'ongle ont été exclues), des infections chroniques et des antécédents de tuberculose.
  • les femelles étaient enceintes ou allaitantes ou ont montré une réaction de grossesse urinaire positive lors du dépistage.
  • les patients atteints de cardiopathie sévère, d'insuffisance cardiaque, d'asthme, de maladie pulmonaire obstructive chronique ou de maladies neuropsychiatriques.
  • diabète non contrôlé ou mauvaise observance des hypoglycémiques ;
  • la présence de plaies ou d'ulcères chroniquement non cicatrisés
  • d'autres maladies chroniques qui, de l'avis de l'investigateur, pourraient compromettre la sécurité du patient ou l'intégrité de l'étude.
  • métastases cérébrales nouvellement diagnostiquées ou symptomatiques (les patients ayant des antécédents de métastases cérébrales doivent avoir subi une chirurgie définitive ou une radiothérapie, être cliniquement stables et ne pas prendre de stéroïdes pour un œdème cérébral). Les anticonvulsivants sont autorisés.
  • carcinose péritonéale
  • grossesse (confirmée par la bêta-gonadotrophine chorionique humaine [ßHCG]) ou allaitement (pour les patientes uniquement).
  • antécédents connus ou signes cliniques de thrombose veineuse profonde ou artérielle, ou d'embolie pulmonaire
  • moins de six semaines à compter de la dernière perfusion de tout traitement par anticorps monoclonal anti-VEGF
  • antécédents connus d'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH).

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: Traitement
  • Répartition: N / A
  • Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
  • Masquage: Aucun (étiquette ouverte)

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
Expérimental: LYN00101
Perfusion intraveineuse à raison de 8 mg/kg de poids du patient tous les 14 jours.
Biologique: LYN00101

Concentré pour perfusions intraveineuses (10 mg/ml) avec poids moléculaire 150 - 151 kDa.

Chaque cycle de traitement comprend 24 semaines. Les patients qui s'inscrivent à cette étude recevront une perfusion de la dose assignée de LYN00101 toutes les deux semaines. Aucune augmentation de dose intra-patient n'est autorisée. La séquence d'augmentation de dose proposée est de 10 mg/kg, à partir de 8 mg/kg.

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Aire sous la courbe concentration-temps après l'utilisation d'une dose unique
Délai: jusqu'à 14 jours
Aire sous la courbe concentration-temps de 0 à ∞ avec extrapolation de la phase finale de la distribution du médicament
jusqu'à 14 jours
Concentration plasmatique maximale après l'utilisation d'une dose unique
Délai: jusqu'à 14 jours
Concentration plasmatique maximale (Cmax) de T1h
jusqu'à 14 jours
Aire sous la concentration plasmatique après utilisation à dose unique
Délai: jusqu'à 14 jours
Aire sous la courbe de concentration plasmatique en fonction du temps (ASC(0-t)) de T1Hh
jusqu'à 14 jours
Taux d'élimination constant après l'utilisation d'une dose unique
Délai: jusqu'à 14 jours
Constante du taux d'élimination de T1h
jusqu'à 14 jours
Temps de pic après l'utilisation d'une dose unique
Délai: jusqu'à 14 jours
Temps de pointe (Tmax) de T1h
jusqu'à 14 jours
Mi-temps après l'utilisation d'une dose unique
Délai: jusqu'à 14 jours
Mi-temps (t1/2) de T1h
jusqu'à 14 jours
volume de distribution après utilisation à dose unique
Délai: jusqu'à 14 jours
VD apparent - volume de distribution de T1h
jusqu'à 14 jours
Clairance corporelle totale après utilisation en dose unique
Délai: jusqu'à 14 jours
Clairance corporelle totale (CL) de T1h
jusqu'à 14 jours
Temps de séjour moyen après utilisation en dose unique
Délai: jusqu'à 14 jours
MRT - Temps de séjour moyen de T1h
jusqu'à 14 jours
Temps de pic après chaque introduction ultérieure (dose multiple)
Délai: jusqu'à 24 semaines
Temps de pointe (Tmax) de T1h
jusqu'à 24 semaines
Constante du taux d'élimination après chaque introduction ultérieure (doses multiples)
Délai: jusqu'à 24 semaines
Constante du taux d'élimination de T1h
jusqu'à 24 semaines
Aire sous la courbe de concentration plasmatique en fonction du temps après chaque introduction ultérieure (doses multiples)
Délai: jusqu'à 24 semaines
Aire sous la courbe de concentration plasmatique en fonction du temps (ASC(0-t)) de T1Hh
jusqu'à 24 semaines
Cmax de T1h après chaque introduction ultérieure (doses multiples)
Délai: jusqu'à 24 semaines
Concentration plasmatique maximale (Cmax) de T1h
jusqu'à 24 semaines
ASC(0-∞) de T1h après chaque introduction ultérieure (doses multiples)
Délai: jusqu'à 24 semaines
Aire sous la courbe de concentration plasmatique en fonction du temps (AUC(0-∞)) de T1h
jusqu'à 24 semaines

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Concentration plasmatique moyenne après chaque introduction ultérieure (doses multiples)
Délai: jusqu'à 24 semaines
Concentration plasmatique moyenne à l'état d'équilibre/Css_moy/ de T1h
jusqu'à 24 semaines
Vss de T1h après chaque introduction ultérieure (doses multiples)
Délai: jusqu'à 24 semaines
Volume de distribution apparent à l'état d'équilibre /Vss/ de T1h
jusqu'à 24 semaines
CT ou IRM ou PET/CT Contrôle
Délai: après 8 semaines
Nécrose tumorale et dynamique du traitement (par CT ou IRM ou PET/CT)
après 8 semaines
Aire sous la concentration plasmatique après chaque introduction ultérieure (doses multiples)
Délai: jusqu'à 24 semaines
Aire sous la courbe de concentration plasmatique en fonction du temps à l'état d'équilibre (ASCss) de T1h
jusqu'à 24 semaines
Niveau de protéine C-réactive dans le sang après chaque introduction ultérieure (doses multiples)
Délai: jusqu'à 24 semaines
Protéine C-réactive/CARP/
jusqu'à 24 semaines
Test sanguin / morphologie après chaque introduction ultérieure (doses multiples)
Délai: chaque semaine (jusqu'à 24 semaines)
Prise de sang / morphologie
chaque semaine (jusqu'à 24 semaines)
Taux de TNF-α après chaque introduction ultérieure (doses multiples)
Délai: jusqu'à 24 semaines
Facteur de nécrose tumorale -alpha (TNF-α)
jusqu'à 24 semaines
PGA après chaque introduction ultérieure (doses multiples)
Délai: chaque semaine jusqu'à 24 semaines
Évaluation globale du médecin /PGA/
chaque semaine jusqu'à 24 semaines

Autres mesures de résultats

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
CL après chaque introduction ultérieure (doses multiples)
Délai: jusqu'à 24 semaines
Clairance corporelle totale CLs (T1h)
jusqu'à 24 semaines
VD apparent - volume de distribution de T1h après chaque introduction ultérieure (dose multiple)
Délai: jusqu'à 24 semaines
VD apparent - volume de distribution de T1h
jusqu'à 24 semaines
Mi-temps (t1/2) de T1h après chaque introduction subséquente (dose multiple)
Délai: jusqu'à 24 semaines
Mi-temps (t1/2) de T1h
jusqu'à 24 semaines

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

Lynkcell Inc.

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude (Réel)

3 avril 2019

Achèvement primaire (Anticipé)

1 juin 2020

Achèvement de l'étude (Anticipé)

1 août 2020

Dates d'inscription aux études

Première soumission

3 août 2018

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

21 août 2018

Première publication (Réel)

23 août 2018

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (Réel)

11 mars 2020

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

10 mars 2020

Dernière vérification

1 mars 2020

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Mots clés

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • LY233-234V

Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude

Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine

Non

Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine

Non

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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