HLA 10/10 匹配无关供体与半相合同种异体造血干细胞移植 (MacHaploMud)
随机前瞻性 III 期临床试验比较 HLA 10/10 匹配的无关供体和半相合同种异体造血干细胞移植后清髓性调节方案
研究概览
详细说明
在等位基因水平（HLA-A、-B、-C、-DQB1 和 -DRB1）与受体 HLA 匹配的无关成人供体被认为是在没有 HLA 匹配兄弟姐妹的情况下的最佳选择需要造血干细胞移植（SCT）的患者。
然而，使用匹配的无关供体 (MUD) 受到以下限制：(1) 为某些 MUD 确定和安排捐献的时间延长，导致一些患者在移植前复发，以及 (2) 完全 HLA-MUD 的可用性有限非白种人人口。
替代供体用于没有完全 MUD 的患者的移植，包括单个 HLA 不匹配的无关供体、无关脐带血和来自半相合相关供体的移植物，但与较高的非复发死亡率和延迟免疫重建相关。
近期针对单倍体相合 (haplo) 相关供体 SCT (haplo-SCT) 的策略已显着改善了使用充满 T 细胞的移植物并给予移植后环磷酰胺 (PTCy) 的结果。
从回顾性研究来看，具有 PTCy 的单倍体 SCT 与 MUD 干细胞移植 (MUD-SCT) 具有相似的总体和无进展生存率，但毒性和移植物抗宿主病 (GvHD) 发生率较低，因此可能更好结果优于降低强度调节 (RIC) 方案后的 MUD-SCT。 Haplo-SCT 与 PTCy 因此如今受到高度讨论，激发了前瞻性试验以确认该程序的益处。
在对患有高危血液恶性肿瘤的成人进行清髓性调节 (MAC) 方案的情况下，最近很少有回顾性非对照注册研究表明，使用 PTCy 方法的单倍体 SCT 后的结果在无 GVHD 存活率方面也可能优于MUD 干细胞移植 (MUD-SCT)。
研究人员建议在一项随机前瞻性 III 期临床试验中解决这个问题，该试验比较了 MAC 方案后的 HLA 10/10 MUD 和 haplo-SCT。 干细胞来源将是用于半相合 SCT 的骨髓和用于 HLA 匹配无关移植的外周血干细胞 (PBSC)。
主要终点是没有急性 II-IV 级 GvHD 和没有中度和重度慢性 GvHD 的 1 年无进展生存期。
研究类型
注册 (预期的)
阶段
- 第三阶段
联系人和位置
学习联系方式
- 姓名：Sylvie Chevret
- 电话号码：+33142499742
- 邮箱：sylvie.chevret@paris7.jussieu.fr
研究联系人备份
- 姓名：Régis Peffault de Latour
- 电话号码：+33142385073
- 邮箱：regis.peffaultdelatour@aphp.fr
参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
有资格学习的性别
描述
纳入标准：
- 需要同种异体干细胞移植的 AML/ALL/SMD/SMP
- AML/ALL 完全缓解 (CR) 或 CR 或 SMD/SMP 部分缓解 (PR) 或未预处理 *
- 没有可用的 HLA 匹配的相关供体
- 很有可能获得 HLA-10/10 匹配的供体（患者需要在“BMDW（全球骨髓供体）”一书中确定至少 5 个 MUD）
- 确定单倍体供体（兄弟、姐妹、父母、成年子女或表亲）
- 在 MFI ≥ 2000 的患者中未检测到供体特异性抗体 (DSA)（针对供体和受体之间不同单倍型的抗体）
按照造血干细胞移植 (HSCT) 的通常标准：
- 东部肿瘤合作组 (ECOG) ≤ 2
- 没有严重和不受控制的感染
- 心功能与大剂量环磷酰胺相容
足够的器官功能：天冬氨酸转氨酶（ASAT）和丙氨酸氨基转移酶（ALAT）≤2N，总胆红素≤1.5N，肌酐清除率≥30ml/min（除非这些异常与血液病有关）
- 有健康保险
- 了解知情同意或最佳治疗和随访
- 避孕方法必须在整个研究期间和治疗期间使用有效的避孕方法，以及在最后一次环磷酰胺给药后 12 个月内女性和男性 6 个月内规定避孕方法
- 已签署书面知情同意书（18 岁以下患者需 2 名父母）
排除标准：
- 在患者体内检测到 MFI ≥ 2000 的供体特异性抗体 (DSA) 的存在
- 最近 5 年的癌症病史（皮肤基底细胞癌或宫颈“原位”癌除外）
- 不受控制的感染
- HIV 或 HTLV-1 或活动性乙型或丙型肝炎的血清学阳性定义为阳性聚合酶链反应 (PCR) 乙型肝炎病毒 (HBV) 或丙型肝炎病毒 (HCV) 和 HBV 引起的肝细胞溶解
- 移植前2个月内接种黄热病疫苗
- 未控制的冠状动脉供血不足，近期心肌梗死
- 根据纽约心脏协会 (NYHA) 的心力衰竭（II 或以上）
- 尿路梗阻
- 研究期间使用的治疗的禁忌症
- 既往有急性出血性膀胱炎
- 肌酐清除率肾功能衰竭
- 怀孕（β-人绒毛膜促性腺激素（β-HCG 阳性））或哺乳
- 任何会妨碍 SCT 的实现或对协议的理解的衰弱性医学或精神疾病
- 受法律保护（监护或监护）
- 不愿意或不能遵守协议
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：随机化
- 介入模型：并行分配
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：半相合供体干细胞移植
干细胞来源为骨髓，用于单倍体移植。骨髓采集根据各中心的实践进行，最小目标剂量为3x108 TNC/kg。
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法国干细胞移植学会定义了半相合供体的选择算法 半相合移植的干细胞来源将是骨髓。骨髓采集根据各中心的实践进行，最小目标剂量为3x108 跨国公司/千克。
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有源比较器：HLA 10/10 MUD干细胞移植
干细胞来源将是用于 HLA 匹配的无关移植的外周血干细胞。用于 HLA 匹配的无关 SCT 的外周血干细胞 (PBSC) 将通过 G-CSF (Neupogen®) 从第 4 天到第 1 天皮下注射（10µg/kg/天），最小目标剂量为 4.106 CD34+ 细胞/kg。
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HLA 10/10 匹配无关供体清髓性移植
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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无进展生存期，无急性 II-IV 级 GvHD，无中度和重度慢性 GvHD。
大体时间：12个月
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一年无进展生存期，无急性 II-IV 级 GvHD，无中度和重度慢性 GvHD。 -复发评估： 对于骨髓恶性肿瘤，复发将定义为 SCT 后白血病细胞的再次出现。 对于 ALL，复发将定义为： SCT 后白血病细胞再次出现和/或对于部分反应和非-与移植前时期评估相比，反应者和/或任何新病变的出现。 - GvHD 评估： 急性 GVHD 的分级将根据 Glusckberg 的分类进行。 慢性 GVHD 的分级将根据 NIH 分类进行。 |
12个月
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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无进展生存期
大体时间：24个月
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24个月
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干细胞移植（SCT）指征与移植之间的时间间隔
大体时间：24个月
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24个月
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植入
大体时间：在 24 个月
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植入：至少连续 3 天中性粒细胞 > 0.5 G/L，血小板 > 20 G/L
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在 24 个月
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中性粒细胞数量
大体时间：在 1 个月
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中性粒细胞绝对数
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在 1 个月
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血小板数量
大体时间：在 1 个月
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血小板绝对数
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在 1 个月
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中性粒细胞数量
大体时间：2个月
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中性粒细胞绝对数
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2个月
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血小板数量
大体时间：2个月
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血小板绝对数
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2个月
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中性粒细胞数量
大体时间：3个月
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中性粒细胞绝对数
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3个月
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血小板数量
大体时间：3个月
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血小板绝对数
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3个月
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中性粒细胞数量
大体时间：6个月
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中性粒细胞绝对数
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6个月
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血小板数量
大体时间：6个月
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血小板绝对数
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6个月
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中性粒细胞数量
大体时间：12个月
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中性粒细胞绝对数
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12个月
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血小板数量
大体时间：12个月
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血小板绝对数
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12个月
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中性粒细胞数量
大体时间：在 24 个月
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中性粒细胞绝对数
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在 24 个月
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血小板数量
大体时间：在 24 个月
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血小板绝对数
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在 24 个月
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生长因子的使用
大体时间：12个月
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使用生长因子治疗造血重建不良
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12个月
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免疫重建
大体时间：移植后1个月
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通过分析外周血中的 T、B、自然杀伤细胞 (NK)、调节性 T 细胞水平进行免疫重建
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移植后1个月
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免疫重建
大体时间：移植后3个月
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通过分析外周血中的 T、B、NK、调节性 T 细胞水平进行免疫重建
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移植后3个月
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免疫重建
大体时间：移植后6个月
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通过分析外周血中的 T、B、NK、调节性 T 细胞水平进行免疫重建
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移植后6个月
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免疫重建
大体时间：移植后 12 个月
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通过分析外周血中的 T、B、NK、调节性 T 细胞水平进行免疫重建
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移植后 12 个月
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免疫重建
大体时间：移植后 24 个月
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通过分析外周血中的 T、B、NK、调节性 T 细胞水平进行免疫重建
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移植后 24 个月
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铁过载估计
大体时间：在 1 个月
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在 1 个月
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铁过载估计
大体时间：3个月
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3个月
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铁过载估计
大体时间：6个月
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6个月
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铁过载估计
大体时间：12个月
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12个月
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铁过载估计
大体时间：在 24 个月
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在 24 个月
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嵌合体
大体时间：在 1 个月
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在 1 个月
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嵌合体
大体时间：3个月
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3个月
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嵌合体
大体时间：6个月
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6个月
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嵌合体
大体时间：12个月
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12个月
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急性GvHD
大体时间：在 24 个月
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急性 GvHD 的发生率
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在 24 个月
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一线治疗
大体时间：24个月
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24个月
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对类固醇的反应
大体时间：24个月
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24个月
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难治性aGVHD的治疗过程
大体时间：24个月
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24个月
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复发
大体时间：24个月
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复发率
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24个月
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严重感染（CTAE 3-4 级）
大体时间：12个月
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12个月
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巨细胞病毒 (CMV)
大体时间：12个月
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巨细胞病毒的发病率
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12个月
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EB 病毒 (EBV)
大体时间：12个月
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EBV 再激活的发生率
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12个月
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静脉闭塞病 (VOD)
大体时间：3个月
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静脉闭塞病的发病率
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3个月
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静脉闭塞病 (VOD) 的严重程度
大体时间：3个月
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静脉闭塞性疾病的严重程度。 VOD 严重程度将使用新的 EBMT 标准进行评估（Mohty 等人，2016 年）。 成人患者 VOD 严重程度分级的 EBMT 标准基于胆红素水平及其变化率、肝功能（转氨酶）、体重增加、肾功能及其发病动力学（Mohty 等人，2016 年）。 该分级系统分为以下五类：轻度、中度；严重的，非常严重的；和死亡。 Mohty M.、Malard F.、Abecassis M.、Aerts E.、Alaskar AS。等。 (2016)。 修订的成人患者正弦阻塞综合征/静脉闭塞性疾病的诊断和严重程度标准：欧洲血液和骨髓移植学会的新分类。 骨髓移植 51,906-912。 |
3个月
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心脏毒性
大体时间：12个月
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心脏毒性的发生率
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12个月
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非复发死亡率
大体时间：12个月
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12个月
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总生存期
大体时间：24个月
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死亡和包容之间的时间
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24个月
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移植后生活质量：EORTC QLQ-C30-v3
大体时间：移植后1周
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使用问卷“欧洲癌症研究和治疗组织生活质量问卷”(EORTC QLQ-C30-v3) 评估生活质量。 QLQ-C30 由多项量表和单项量表组成。 其中包括五个功能量表、三个症状量表、一个整体健康状况/QoL 量表和六个单项。 每个多项目量表都包含一组不同的项目——没有项目出现在一个以上的量表中。 所有量表和单项测量的得分范围从 0 到 100。 高量表分数表示较高的响应水平。 功能量表的高分代表高/健康的功能水平。 总体健康状况/QoL 的高分代表高 QoL，症状量表/项目的高分代表高水平的症状学/问题。 EORTC QLQ-C30 评分手册。 Fayers PM 等人。代表 EORTC 生活质量小组。 EORTC，2001 年。 国际标准书号：2-9300。 |
移植后1周
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3 个月时的生活质量：EORTC QLQ-C30- v3
大体时间：3个月
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使用问卷“欧洲癌症研究和治疗组织生活质量问卷”(EORTC QLQ-C30-v3) 评估生活质量。 QLQ-C30 由多项量表和单项量表组成。 其中包括五个功能量表、三个症状量表、一个整体健康状况/QoL 量表和六个单项。 每个多项目量表都包含一组不同的项目——没有项目出现在一个以上的量表中。 所有量表和单项测量的得分范围从 0 到 100。 高量表分数表示较高的响应水平。 功能量表的高分代表高/健康的功能水平。 总体健康状况/QoL 的高分代表高 QoL，症状量表/项目的高分代表高水平的症状学/问题。 EORTC QLQ-C30 评分手册。 Fayers PM 等人。代表 EORTC 生活质量小组。 EORTC，2001 年。 国际标准书号：2-9300。 |
3个月
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6 个月时的生活质量：EORTC QLQ-C30- v3
大体时间：6个月
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使用问卷“欧洲癌症研究和治疗组织生活质量问卷”(EORTC QLQ-C30-v3) 评估生活质量。 QLQ-C30 由多项量表和单项量表组成。 其中包括五个功能量表、三个症状量表、一个整体健康状况/QoL 量表和六个单项。 每个多项目量表都包含一组不同的项目——没有项目出现在一个以上的量表中。 所有量表和单项测量的得分范围从 0 到 100。 高量表分数表示较高的响应水平。 功能量表的高分代表高/健康的功能水平。 总体健康状况/QoL 的高分代表高 QoL，症状量表/项目的高分代表高水平的症状学/问题。 EORTC QLQ-C30 评分手册。 Fayers PM 等人。代表 EORTC 生活质量小组。 EORTC，2001 年。 国际标准书号：2-9300。 |
6个月
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12 个月时的生活质量：EORTC QLQ-C30- v3
大体时间：12个月
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使用问卷“欧洲癌症研究和治疗组织生活质量问卷”(EORTC QLQ-C30-v3) 评估生活质量。 QLQ-C30 由多项量表和单项量表组成。 其中包括五个功能量表、三个症状量表、一个整体健康状况/QoL 量表和六个单项。 每个多项目量表都包含一组不同的项目——没有项目出现在一个以上的量表中。 所有量表和单项测量的得分范围从 0 到 100。 高量表分数表示较高的响应水平。 功能量表的高分代表高/健康的功能水平。 总体健康状况/QoL 的高分代表高 QoL，症状量表/项目的高分代表高水平的症状学/问题。 EORTC QLQ-C30 评分手册。 Fayers PM 等人。代表 EORTC 生活质量小组。 EORTC，2001 年。 国际标准书号：2-9300。 |
12个月
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24 个月时的生活质量：EORTC QLQ-C30- v3
大体时间：24个月
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使用问卷“欧洲癌症研究和治疗组织生活质量问卷”(EORTC QLQ-C30-v3) 评估生活质量。 QLQ-C30 由多项量表和单项量表组成。 其中包括五个功能量表、三个症状量表、一个整体健康状况/QoL 量表和六个单项。 每个多项目量表都包含一组不同的项目——没有项目出现在一个以上的量表中。 所有量表和单项测量的得分范围从 0 到 100。 高量表分数表示较高的响应水平。 功能量表的高分代表高/健康的功能水平。 总体健康状况/QoL 的高分代表高 QoL，症状量表/项目的高分代表高水平的症状学/问题。 EORTC QLQ-C30 评分手册。 Fayers PM 等人。代表 EORTC 生活质量小组。 EORTC，2001 年。 国际标准书号：2-9300。 |
24个月
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移植住院后新增住院天数
大体时间：在 24 个月
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在 24 个月
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合作者和调查者
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (预期的)
初级完成 (预期的)
研究完成 (预期的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (实际的)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
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