Denne side blev automatisk oversat, og nøjagtigheden af ​​oversættelsen er ikke garanteret. Der henvises til engelsk version for en kildetekst.

HLA 10/10 Matchet ikke-relateret donor vs haploidentisk allogen hæmatopoietisk stamcelletransplantation (MacHaploMud)

30. august 2018 opdateret af: Assistance Publique - Hôpitaux de Paris

Randomiseret prospektivt fase III klinisk forsøg, der sammenligner HLA 10/10 matchet, ikke-relateret donor og haploidentisk allogen hæmatopoietisk stamcelletransplantation efter myeloablativt konditioneringsregime

MAC-HAPLO-MUD-studiet er et randomiseret prospektivt fase III-forsøg, der sammenligner HLA 10/10-matchet urelateret donor og haploidentisk allogen hæmatopoietisk stamcelletransplantation efter myeloablativt konditioneringsregime hos patienter i alderen 15 år eller ældre med akut myeloid leukæmi (AML) Akut lymfoblastisk leukæmi (ALL) eller myeloproliferativt syndrom (SMP) eller myelodysplastisk syndrom (SMD) og kræver allogen hæmatopoietisk stamcelletransplantation. Primært endepunkt er 1-års progressionsfri overlevelse uden akut grad II-IV GvHD og uden moderat og svær kronisk GvHD.

Studieoversigt

Detaljeret beskrivelse

En ikke-beslægtet voksen donor, som er HLA-matchet til modtageren på allel-niveau (ved HLA-A, -B, -C, -DQB1 og -DRB1), anses for at være det bedste valg i fravær af en HLA-matchet søskende til patienter, der har behov for hæmatopoietisk stamcelletransplantation (SCT).

Brug af matchede ikke-relaterede donorer (MUD) er dog begrænset af (1) en længere tid til at identificere og planlægge donation for noget MUD, hvilket tillader nogle patienter at få tilbagefald, før transplantation kan udføres, og (2) begrænset tilgængelighed af fuldt HLA-MUD for ikke-kaukasisk befolkning.

Alternative donorer bruges til transplantation hos patienter uden fuldt mudder inklusive enkelt HLA mismatchet ubeslægtet donor, ubeslægtet navlestrengsblod og transplantater fra haploidentiske relaterede donorer, men er forbundet med højere ikke-tilbagefaldsdødelighed og forsinket immunrekonstitution.

En nyere strategi for haploidentisk (haplo)-relateret donor-SCT (haplo-SCT) har forbedret dramatiske resultater ved brug af T-cellefyldte transplantater med administration af post-transplantation cyclophosphamid (PTCy).

Fra retrospektive undersøgelser er haplo-SCT med PTCy forbundet med lignende overordnede og progressionsfrie overlevelser som ved MUD-stamcelletransplantation (MUD-SCT), men med lavere toksicitetsrater og graft versus host disease (GvHD), og dermed potentielt bedre resultater end MUD-SCT efter behandling med reduceret intensitet (RIC). Haplo-SCT med PTCy er derfor meget diskuteret i dag, hvilket motiverer prospektive forsøg for at bekræfte fordelen ved denne procedure.

I forbindelse med et myeloablativt konditioneringsregime (MAC) hos voksne med højrisiko hæmatologiske maligniteter, tyder få retrospektive ikke-kontrollerede registerundersøgelser for nylig på, at resultater efter haplo-SCT ved brug af PTCy-tilgang også kan være bedre med hensyn til GVHD-fri overlevelse end efter MUD-stamcelletransplantation (MUD-SCT).

Efterforskerne foreslår at behandle dette spørgsmål i et randomiseret prospektivt fase III klinisk forsøg, der sammenligner HLA 10/10 MUD og haplo-SCT efter MAC-regimen. Stamcellekilden vil være knoglemarv for haploidentisk SCT og perifer blodstamcelle (PBSC) til HLA-matchet urelateret transplantation.

Det primære endepunkt er 1-års progressionsfri overlevelse uden akut grad II-IV GvHD og uden moderat og svær kronisk GvHD.

Undersøgelsestype

Interventionel

Tilmelding (Forventet)

344

Fase

  • Fase 3

Kontakter og lokationer

Dette afsnit indeholder kontaktoplysninger for dem, der udfører undersøgelsen, og oplysninger om, hvor denne undersøgelse udføres.

Studiekontakt

Undersøgelse Kontakt Backup

Deltagelseskriterier

Forskere leder efter personer, der passer til en bestemt beskrivelse, kaldet berettigelseskriterier. Nogle eksempler på disse kriterier er en persons generelle helbredstilstand eller tidligere behandlinger.

Berettigelseskriterier

Aldre berettiget til at studere

11 år til 51 år (Barn, Voksen)

Tager imod sunde frivillige

Ingen

Køn, der er berettiget til at studere

Alle

Beskrivelse

Inklusionskriterier:

  • Med AML/ALL/SMD/SMP, der kræver allogen stamcelletransplantation
  • I komplet respons (CR) for AML/ALL eller i CR, eller delvis respons (PR) eller ikke forbehandlet for SMD/SMP *
  • Uden en HLA-matchet relateret donor tilgængelig
  • Med en god sandsynlighed for at have en HLA-10/10 matchet donor tilgængelig (patienten skal have mindst 5 MUD identificeret i bogen "BMDW (Bone Marrow Donors Worldwide)"
  • Med identifikation af en haploidentisk donor (bror, søster, forældre, voksne børn eller fætter)
  • Fravær af donorspecifikt antistof (DSA) påvist i patienten med en MFI ≥ 2000 (antistoffer rettet mod den distinkte haplotype mellem donor og modtager)

Med sædvanlige kriterier for hæmatopoietisk stamcelletransplantation (HSCT):

  • Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2
  • Ingen alvorlig og ukontrolleret infektion
  • Hjertefunktion kompatibel med høj dosis cyclophosphamid
  • Tilstrækkelig organfunktion: aspartattransaminase (ASAT) og alaninaminotransferase (ALAT) ≤ 2N, total bilirubin ≤ 1,5N, kreatininclearance ≥30 ml/min (undtagen hvis disse abnormiteter er forbundet med den hæmatologiske sygdom)

    • Med sundhedsforsikring
    • Forstå informeret samtykke eller optimal behandling og opfølgning
    • Præventionsmetoder skal ordineres under hele forskningens varighed og ved brug af effektive præventionsmetoder under behandlingen og inden for 12 måneder for kvinder og 6 måneder for mænd efter den sidste dosis cyclophosphamid
    • Efter at have underskrevet et skriftligt informeret samtykke (2 forældre for patienter under 18 år)

Ekskluderingskriterier:

  • Tilstedeværelse af donorspecifikt antistof (DSA) med en MFI ≥ 2000 påvist i patienten
  • Kræfthistorie inden for de sidste 5 år (undtagen basalcellekarcinom i huden eller "in situ" karcinom i livmoderhalsen)
  • Ukontrolleret infektion
  • Seropositivitet for HIV eller HTLV-1 eller aktiv hepatitis B eller C defineret ved en positiv polymerasekædereaktion (PCR) hepatitis B-virus (HBV) eller hepatitis C-virus (HCV) og hepatisk cytolyse på grund af HBV
  • Gul feber-vaccine inden for 2 måneder før transplantation
  • Ukontrolleret koronar insufficiens, nyligt myokardieinfarkt
  • Hjertesvigt ifølge New York Heart Association (NYHA) (II eller mere)
  • Urinvejsobstruktion
  • Kontraindikationer til behandlinger brugt under forskningen
  • Eksisterende akut hæmoragisk blærebetændelse
  • Nyresvigt med kreatininclearance
  • Graviditet (β- humant choriongonadotropin (β-HCG positiv)) eller amning
  • Enhver invaliderende medicinsk eller psykiatrisk sygdom, som ville udelukke realiseringen af ​​SCT eller forståelsen af ​​protokollen
  • Under beskyttelse ved lov (tutorskab eller kuratorskab)
  • Uvillig eller ude af stand til at overholde protokollen

Studieplan

Dette afsnit indeholder detaljer om studieplanen, herunder hvordan undersøgelsen er designet, og hvad undersøgelsen måler.

Hvordan er undersøgelsen tilrettelagt?

Design detaljer

  • Primært formål: Behandling
  • Tildeling: Randomiseret
  • Interventionel model: Parallel tildeling
  • Maskning: Ingen (Åben etiket)

Våben og indgreb

Deltagergruppe / Arm
Intervention / Behandling
Eksperimentel: Haploidentisk donorstamcelletransplantation
Stamcellekilden vil være knoglemarv til haploidentisk transplantation. Knoglemarvsopsamlingen udføres i henhold til praksis på hvert center med en minimal måldosis på 3x108 TNC/kg.
Algoritmen for udvælgelse af haploidentisk donor er blevet defineret af det franske selskab for stamcelletransplantation. Stamcellekilden vil være knoglemarv til haploidentisk transplantation. Knoglemarvsopsamlingen udføres i overensstemmelse med praksis på hvert center med en minimal måldosis på 3x108 TNC/kg.
Aktiv komparator: HLA 10/10 MUD stamcelletransplantation
Stamcellekilden vil være perifer blodstamcelle til HLA-matchet urelateret transplantation. Perifer blodstamcelle (PBSC) til HLA-matchet urelateret SCT vil blive mobiliseret af G-CSF (Neupogen®) administreret til donoren fra dag 4 til Dag-1 subkutant (10 µg/kg/dag) med den minimale måldosis på 4,106 CD34+ celler/kg.
HLA 10/10 matchede ikke-relateret donor myeloablativ transplantation

Hvad måler undersøgelsen?

Primære resultatmål

Resultatmål
Foranstaltningsbeskrivelse
Tidsramme
Progressionsfri overlevelse, uden akut grad II-IV GvHD og uden moderat og svær kronisk GvHD.
Tidsramme: 12 måneder

Et års progressionsfri overlevelse, uden akut grad II-IV GvHD og uden moderat og svær kronisk GvHD.

- Tilbagefaldsevaluering:

For myeloide maligniteter vil tilbagefaldet blive defineret af genindtræden af ​​leukæmiceller efter SCT.

For ALL vil tilbagefaldet blive defineret ved: genindtræden af ​​leukæmiceller efter SCT og/eller en stigning på mindst 50 % af det mindste mål af enhver lymfeknude, der anses for unormal i prætransplantationsperioden for patienter i delvis respons og ikke -respondere og/eller fremkomsten af ​​enhver ny læsion sammenlignet med evalueringen før transplantationsperioden.

- GvHD-evaluering:

Gradering af akut GVHD vil blive udført i henhold til klassificeringen af ​​Glusckberg.

Gradering af kronisk GVHD vil blive udført i henhold til NIH-klassifikationen.

12 måneder

Sekundære resultatmål

Resultatmål
Foranstaltningsbeskrivelse
Tidsramme
Progressionsfri overlevelse
Tidsramme: 24 måneder
24 måneder
Tidsinterval mellem indikation af stamcelletransplantation (SCT) og transplantation
Tidsramme: 24 måneder
24 måneder
Indpodning
Tidsramme: ved 24 måneder
Engraftment: mindst 3 på hinanden følgende dage med neutrofiler > 0,5 G/L, med blodplader > 20 G/L
ved 24 måneder
Antal neutrofiler
Tidsramme: ved 1 måned
Absolutte antal neutrofiler
ved 1 måned
Antal blodplader
Tidsramme: ved 1 måned
Absolutte antal blodplader
ved 1 måned
Antal neutrofiler
Tidsramme: på 2 måneder
Absolutte antal neutrofiler
på 2 måneder
Antal blodplader
Tidsramme: på 2 måneder
Absolutte antal blodplader
på 2 måneder
Antal neutrofiler
Tidsramme: på 3 måneder
Absolutte antal neutrofiler
på 3 måneder
Antal blodplader
Tidsramme: på 3 måneder
Absolutte antal blodplader
på 3 måneder
Antal neutrofiler
Tidsramme: ved 6 måneder
Absolutte antal neutrofiler
ved 6 måneder
Antal blodplader
Tidsramme: ved 6 måneder
Absolutte antal blodplader
ved 6 måneder
Antal neutrofiler
Tidsramme: ved 12 måneder
Absolutte antal neutrofiler
ved 12 måneder
Antal blodplader
Tidsramme: ved 12 måneder
Absolutte antal blodplader
ved 12 måneder
Antal neutrofiler
Tidsramme: ved 24 måneder
Absolutte antal neutrofiler
ved 24 måneder
Antal blodplader
Tidsramme: ved 24 måneder
Absolutte antal blodplader
ved 24 måneder
Brug af vækstfaktorer
Tidsramme: ved 12 måneder
Brug af vækstfaktorer til dårlig hæmatopoietisk rekonstitution
ved 12 måneder
Immunrekonstitution
Tidsramme: 1 måned efter transplantation
Immunrekonstitution ved at analysere T, B, Natural Killer (NK), regulerende T-celleniveauer i det perifere blod
1 måned efter transplantation
Immunrekonstitution
Tidsramme: 3 måneder efter transplantation
Immunrekonstitution ved at analysere T, B, NK, regulatoriske T-celleniveauer i det perifere blod
3 måneder efter transplantation
Immunrekonstitution
Tidsramme: 6 måneder efter transplantation
Immunrekonstitution ved at analysere T, B, NK, regulatoriske T-celleniveauer i det perifere blod
6 måneder efter transplantation
Immunrekonstitution
Tidsramme: 12 måneder efter transplantation
Immunrekonstitution ved at analysere T, B, NK, regulatoriske T-celleniveauer i det perifere blod
12 måneder efter transplantation
Immunrekonstitution
Tidsramme: 24 måneder efter transplantation
Immunrekonstitution ved at analysere T, B, NK, regulatoriske T-celleniveauer i det perifere blod
24 måneder efter transplantation
Estimering af jernoverbelastning
Tidsramme: ved 1 måned
ved 1 måned
Estimering af jernoverbelastning
Tidsramme: på 3 måneder
på 3 måneder
Estimering af jernoverbelastning
Tidsramme: ved 6 måneder
ved 6 måneder
Estimering af jernoverbelastning
Tidsramme: ved 12 måneder
ved 12 måneder
Estimering af jernoverbelastning
Tidsramme: ved 24 måneder
ved 24 måneder
Kimærisme
Tidsramme: ved 1 måned
ved 1 måned
Kimærisme
Tidsramme: på 3 måneder
på 3 måneder
Kimærisme
Tidsramme: ved 6 måneder
ved 6 måneder
Kimærisme
Tidsramme: ved 12 måneder
ved 12 måneder
Akut GvHD
Tidsramme: ved 24 måneder
Forekomst af akut GvHD
ved 24 måneder
Første linje behandling
Tidsramme: 24 måneder
24 måneder
Reaktion på steroider
Tidsramme: 24 måneder
24 måneder
Behandlingsforløb for refraktær aGVHD
Tidsramme: 24 måneder
24 måneder
Tilbagefald
Tidsramme: 24 måneder
Forekomst af tilbagefald
24 måneder
Alvorlige infektioner (CTAE grad 3-4)
Tidsramme: 12 måneder
12 måneder
Cytomegalovirus (CMV)
Tidsramme: 12 måneder
Forekomst af CMV
12 måneder
Epstein-Barr virus (EBV)
Tidsramme: 12 måneder
Forekomst af EBV-reaktivering
12 måneder
Veno-okklusiv sygdom (VOD)
Tidsramme: 3 måneder
Forekomst af veno-okklusiv sygdom
3 måneder
Sværhedsgraden af ​​veno-okklusiv sygdom (VOD)
Tidsramme: 3 måneder

Sværhedsgraden af ​​veno-okklusiv sygdom. VOD-sværhedsgraden vil blive vurderet ved hjælp af nye EBMT-kriterier (Mohty et al., 2016). EBMT-kriterier for gradering af VOD-sværhedsgrad hos voksne patienter er baseret på niveauet af bilirubin og dets ændringshastighed, leverfunktion (transaminase), vægtstigning, nyrefunktion og kinetikken for deres begyndelse (Mohty et al., 2016). Dette karaktersystem er opdelt i fem kategorier som følger: mild, moderat; svær, meget alvorlig; og døden.

Mohty M., Malard F., Abecassis M., Aerts E., Alaskar AS. et al. (2016). Revideret diagnose og sværhedsgradskriterier for sinusoidal obstruktionssyndrom/veno-okklusiv sygdom hos voksne patienter: en ny klassifikation fra European Society for Blood and Marrow Transplantation. Knoglemarvstransplantation 51.906-912.

3 måneder
Hjertetoksicitet
Tidsramme: 12 måneder
Forekomst af hjertetoksicitet
12 måneder
Ikke-tilbagefaldsdødelighed
Tidsramme: 12 måneder
12 måneder
Samlet overlevelse
Tidsramme: 24 måneder
Tid mellem død og inklusion
24 måneder
Livskvalitet efter transplantation: EORTC QLQ-C30- v3
Tidsramme: 1 uge efter transplantation

Livskvalitet evalueret ved hjælp af spørgeskema "European Organisation for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire" (EORTC QLQ-C30-v3). QLQ-C30 er sammensat af både multi-item-skalaer og enkelt-item-mål. Disse omfatter fem funktionelle skalaer, tre symptomskalaer, en global sundhedsstatus/QoL-skala og seks enkelte elementer. Hver af multi-item skalaerne inkluderer et andet sæt af elementer - intet element forekommer i mere end én skala. Alle skalaer og enkeltelementmål varierer i score fra 0 til 100. En høj skala-score repræsenterer et højere svarniveau. En høj score for en funktionsskala repræsenterer et højt/sundt funktionsniveau. En høj score for den globale sundhedsstatus/QoL repræsenterer en høj QoL og en høj score for en symptomskala/-emne repræsenterer et højt niveau af symptomatologi/problemer.

EORTC QLQ-C30 Scoringsmanual. Fayers PM et al. på vegne af EORTC Quality of Life Group. EORTC, 2001. ISBN: 2-9300.

1 uge efter transplantation
Livskvalitet efter 3 måneder: EORTC QLQ-C30- v3
Tidsramme: 3 måneder

Livskvalitet evalueret ved hjælp af spørgeskema "European Organisation for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire" (EORTC QLQ-C30-v3). QLQ-C30 er sammensat af både multi-item-skalaer og enkelt-item-mål. Disse omfatter fem funktionelle skalaer, tre symptomskalaer, en global sundhedsstatus/QoL-skala og seks enkelte elementer. Hver af multi-item skalaerne inkluderer et andet sæt af elementer - intet element forekommer i mere end én skala. Alle skalaer og enkeltelementmål varierer i score fra 0 til 100. En høj skala-score repræsenterer et højere svarniveau. En høj score for en funktionsskala repræsenterer et højt/sundt funktionsniveau. En høj score for den globale sundhedsstatus/QoL repræsenterer en høj QoL og en høj score for en symptomskala/-emne repræsenterer et højt niveau af symptomatologi/problemer.

EORTC QLQ-C30 Scoringsmanual. Fayers PM et al. på vegne af EORTC Quality of Life Group. EORTC, 2001. ISBN: 2-9300.

3 måneder
Livskvalitet efter 6 måneder: EORTC QLQ-C30- v3
Tidsramme: 6 måneder

Livskvalitet evalueret ved hjælp af spørgeskema "European Organisation for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire" (EORTC QLQ-C30-v3). QLQ-C30 er sammensat af både multi-item-skalaer og enkelt-item-mål. Disse omfatter fem funktionelle skalaer, tre symptomskalaer, en global sundhedsstatus/QoL-skala og seks enkelte elementer. Hver af multi-item skalaerne inkluderer et andet sæt af elementer - intet element forekommer i mere end én skala. Alle skalaer og enkeltelementmål varierer i score fra 0 til 100. En høj skala-score repræsenterer et højere svarniveau. En høj score for en funktionsskala repræsenterer et højt/sundt funktionsniveau. En høj score for den globale sundhedsstatus/QoL repræsenterer en høj QoL og en høj score for en symptomskala/-emne repræsenterer et højt niveau af symptomatologi/problemer.

EORTC QLQ-C30 Scoringsmanual. Fayers PM et al. på vegne af EORTC Quality of Life Group. EORTC, 2001. ISBN: 2-9300.

6 måneder
Livskvalitet ved 12 måneder: EORTC QLQ-C30- v3
Tidsramme: 12 måneder

Livskvalitet evalueret ved hjælp af spørgeskema "European Organisation for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire" (EORTC QLQ-C30-v3). QLQ-C30 er sammensat af både multi-item-skalaer og enkelt-item-mål. Disse omfatter fem funktionelle skalaer, tre symptomskalaer, en global sundhedsstatus/QoL-skala og seks enkelte elementer. Hver af multi-item skalaerne inkluderer et andet sæt af elementer - intet element forekommer i mere end én skala. Alle skalaer og enkeltelementmål varierer i score fra 0 til 100. En høj skala-score repræsenterer et højere svarniveau. En høj score for en funktionsskala repræsenterer et højt/sundt funktionsniveau. En høj score for den globale sundhedsstatus/QoL repræsenterer en høj QoL og en høj score for en symptomskala/-emne repræsenterer et højt niveau af symptomatologi/problemer.

EORTC QLQ-C30 Scoringsmanual. Fayers PM et al. på vegne af EORTC Quality of Life Group. EORTC, 2001. ISBN: 2-9300.

12 måneder
Livskvalitet ved 24 måneder: EORTC QLQ-C30- v3
Tidsramme: 24 måneder

Livskvalitet evalueret ved hjælp af spørgeskema "European Organisation for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire" (EORTC QLQ-C30-v3). QLQ-C30 er sammensat af både multi-item-skalaer og enkelt-item-mål. Disse omfatter fem funktionelle skalaer, tre symptomskalaer, en global sundhedsstatus/QoL-skala og seks enkelte elementer. Hver af multi-item skalaerne inkluderer et andet sæt af elementer - intet element forekommer i mere end én skala. Alle skalaer og enkeltelementmål varierer i score fra 0 til 100. En høj skala-score repræsenterer et højere svarniveau. En høj score for en funktionsskala repræsenterer et højt/sundt funktionsniveau. En høj score for den globale sundhedsstatus/QoL repræsenterer en høj QoL og en høj score for en symptomskala/-emne repræsenterer et højt niveau af symptomatologi/problemer.

EORTC QLQ-C30 Scoringsmanual. Fayers PM et al. på vegne af EORTC Quality of Life Group. EORTC, 2001. ISBN: 2-9300.

24 måneder
Antal nye indlæggelsesdage efter indlæggelsen til transplantation
Tidsramme: ved 24 måneder
ved 24 måneder

Samarbejdspartnere og efterforskere

Det er her, du vil finde personer og organisationer, der er involveret i denne undersøgelse.

Datoer for undersøgelser

Disse datoer sporer fremskridtene for indsendelser af undersøgelsesrekord og resumeresultater til ClinicalTrials.gov. Studieregistreringer og rapporterede resultater gennemgås af National Library of Medicine (NLM) for at sikre, at de opfylder specifikke kvalitetskontrolstandarder, før de offentliggøres på den offentlige hjemmeside.

Studer store datoer

Studiestart (Forventet)

1. august 2018

Primær færdiggørelse (Forventet)

1. juni 2019

Studieafslutning (Forventet)

1. juni 2023

Datoer for studieregistrering

Først indsendt

6. juni 2018

Først indsendt, der opfyldte QC-kriterier

30. august 2018

Først opslået (Faktiske)

31. august 2018

Opdateringer af undersøgelsesjournaler

Sidste opdatering sendt (Faktiske)

31. august 2018

Sidste opdatering indsendt, der opfyldte kvalitetskontrolkriterier

30. august 2018

Sidst verificeret

1. maj 2018

Mere information

Begreber relateret til denne undersøgelse

Plan for individuelle deltagerdata (IPD)

Planlægger du at dele individuelle deltagerdata (IPD)?

Uafklaret

Lægemiddel- og udstyrsoplysninger, undersøgelsesdokumenter

Studerer et amerikansk FDA-reguleret lægemiddelprodukt

Ingen

Studerer et amerikansk FDA-reguleret enhedsprodukt

Ingen

Disse oplysninger blev hentet direkte fra webstedet clinicaltrials.gov uden ændringer. Hvis du har nogen anmodninger om at ændre, fjerne eller opdatere dine undersøgelsesoplysninger, bedes du kontakte register@clinicaltrials.gov. Så snart en ændring er implementeret på clinicaltrials.gov, vil denne også blive opdateret automatisk på vores hjemmeside .

Kliniske forsøg med Akut myeloid leukæmi

Kliniske forsøg med Haplo donor stamcelletransplantation

Abonner