Daratumumab 加 Ibrutinib 治疗华氏巨球蛋白血症患者

纳入标准：

• 受试者必须诊断为 WM 并满足第二届华氏巨球蛋白血症国际研讨会定义的积极治疗要求
• 年龄≥18岁

• 伊布替尼初治患者或目前接受伊布替尼治疗且疾病反应稳定的患者有资格参与。

  1. 伊布替尼初治受试者可能是初治受试者或先前接受过伊布替尼初治受试者进入队列 A。
  2. 进入队列 B 的受试者必须对伊布替尼有平台反应，定义为伊布替尼治疗≥ 6 个月，2 次 IgM 测量间隔至少 2 个月，与之前的测量相比变化≤ 15%。 IgM 水平 < 0.7 g/dL 的受试者如果其 IgM 水平在如上定义的两次后续 IgM 测量中增加 < 0.15 g/dL 则符合条件。
• 受试者必须患有由血清 IgM 水平≥0.5g/dL 定义的可测量疾病
• Eastern Cooperative Oncology Group 表现状态 0-2

• 血液学值必须在以下限制范围内：

  1. 如果血细胞减少是由于骨髓受累，则在进入研究的 7 天内中性粒细胞绝对计数 (ANC) ≥ 1000/mm3，不受生长因子支持的影响。
  2. 进入研究后 7 天内，血小板≥ 50,000/mm3，独立于输血支持。 TPO 模拟物不允许满足资格标准。
  3. 血红蛋白 ≥ 8g/dL，在进入研究后 7 天内独立于输血支持

• 生化值在以下范围内：

  d.丙氨酸转氨酶 (ALT) 和天冬氨酸转氨酶 (AST) ≤ 3 x 正常值上限 (ULN)

  e.总胆红素≤ 2 x ULN，除非胆红素升高是由于吉尔伯特综合征或非肝源性引起的

  F。肌酐清除率 (CLcr) > 25 毫升/分钟

• 有生育能力的女性和性活跃的男性必须在研究期间和研究后采用高效的节育方法，并符合当地关于对参与临床试验的受试者使用节育方法的规定。 男性必须同意在研究期间和之后不捐献精子。 对于女性，这些限制适用于研究药物最后一剂后 1 个月。 对于男性，这些限制适用于研究药物最后一剂后的 3 个月。
• 有生育能力的女性在筛选时必须具有阴性血清（β-人绒毛膜促性腺激素 (β-hCG) 或尿液 β-hCG 妊娠试验。 怀孕或哺乳期妇女不符合本研究的资格。
• 受试者必须能够签署（或其法律上可接受的代表必须签署）一份知情同意书，表明他们了解研究的合理性并可以参与所有研究程序。

排除标准：

• 受试者在依鲁替尼开始前 3 个月内没有记录 IgM 水平。
• 受试者在使用依鲁替尼期间符合疾病进展的定义。 IgM 水平 < 0.7gdL 的受试者给予特殊考虑。 请参阅 2b 的纳入标准。
• 队列 B 中经历归因于 ibrutinib > 1 级的持续非血液学毒性的受试者将被排除在研究条目之外。
• 入组后 4 周内未完全愈合的大手术或伤口。
• 入组时疾病转化的证据。
• Waldenstrom 并发淀粉样变性
• 已知中枢神经系统淋巴瘤。
• 随机分组前 6 个月内有中风或颅内出血史。
• 需要使用华法林或等效的维生素 K 拮抗剂（例如苯丙香豆素）进行抗凝。
• 需要使用强 CYP3A 抑制剂进行长期治疗。 需要强 CYP3A 抑制剂但完成了一个疗程的受试者可以在研究药物给药前 14 天的清除期后考虑入组。
• 需要强 CYP3A 诱导剂。 需要强 CYP3A 诱导剂但完成了一个疗程的受试者可以在研究药物给药前 14 天的清除期后考虑入组。
• 有慢性阻塞性肺病或反应性气道疾病病史的患者必须计算 FEV1 的 PFT。 FEV1 ≤ 预计正常值的 50% 的患者将被排除在外。
• 具有临床意义的心血管疾病，例如筛选后 6 个月内不受控制或有症状的心律失常、充血性心力衰竭或心肌梗塞，或纽约心脏协会功能分类定义的任何 3 级（中度）或 4 级（重度）心脏病。
• 在随机分组后 4 周内接种了减毒活疫苗。
• 人类免疫缺陷病毒 (HIV) 血清阳性。
• 乙型肝炎血清阳性（定义为乙型肝炎表面抗原 [HBsAg] 阳性）。 感染已解决的受试者（即 HBsAg 阴性但乙肝核心抗原抗体 [anti-HBc] 和/或乙肝表面抗原 [anti-HBs] 抗体阳性的受试者）必须使用实时聚合酶链进行筛查乙型肝炎病毒 (HBV) DNA 水平的反应 (PCR) 测量。 那些 PCR 阳性的人将被排除在外。 例外：血清学结果提示接种 HBV 疫苗（抗 HBs 阳性作为唯一血清学标记）和已知既往 HBV 疫苗接种史的受试者不需要通过 PCR 检测 HBV DNA。
• 丙型肝炎血清反应阳性（持续病毒学反应 [SVR] 的情况除外，定义为抗病毒治疗完成后至少 12 周无病毒血症）。
• 研究者认为可能危及受试者安全、干扰依鲁替尼胶囊的吸收或代谢或使研究结果处于过度风险中的任何危及生命的疾病、医疗状况或器官系统功能障碍。
• 进入研究后 2 年内未进行治愈性治疗的活动性恶性肿瘤。 非黑素性皮肤癌和原位宫颈癌被排除在该标准之外。